Pubblicato il: 21 Mag 2020

Ansia e Insonnia. Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam

Claudio Mencacci
Direttore Dipartimento di Neuroscienze e Salute mentale, ASST Fatebenefratelli – Sacco, Milano

https://doi.org/10.36160/21052020.2

L’ansia e l’insonnia sono due tra i più diffusi disturbi lamentati dalla popolazione ai nostri giorni. Per il loro trattamento un ruolo di primo piano è ricoperto dalle benzodiazepine, una delle classi farmacologiche più prescritte al mondo. Un loro uso razionale e corretto impone tuttavia conoscenze adeguate di farmacologia e di clinica.

La monografia “Ansia e Insonnia”, appositamente realizzata per fornire le informazioni necessarie a un uso consapevole di due note benzodiazepine, Lormetazepam ed Etizolam, è stata redatta dal prof. Claudio Mencacci,  Direttore Dipartimento Neuroscienze e Salute mentale, ASST Fatebenefratelli – Sacco, università di Milano.


Le benzodiazepine (BDZ) sono tra i farmaci più prescritti al mondo. Tuttavia, per un uso razionale e corretto, spesso non c’è un’adeguata conoscenza di questi farmaci (1). L’introduzione, più di mezzo secolo fa, del clordiazepossido è stata una delle più importanti innovazioni nella storia della psicofarmacologia (2), che ha aperto la strada, tuttora percorsa, all’utilizzo delle benzodiazepine (BDZ) nel trattamento di tutte le condizioni che possano beneficiare dell’attività ansiolitica, ipnotica e sedativa propria di questi farmaci (2-4).
Le BDZ sono i principali agenti oggi impiegati a scopo terapeutico per potenziare la neurotrasmissione GABAergica (2). Vengono utilizzate come ansiolitici, sedativi, ipnoinduttori, anticonvulsivanti, miorilassanti, sedativi preanestetici e per sintomi acuti da astinenza da alcool (5,6). La maneggevolezza di tali composti, così come la loro efficacia, la rapidità d’azione, la scarsità di effetti collaterali e la bassa tossicità ne hanno favorito l’ampia diffusione in molti ambiti della medicina e della chirurgia (2,3,5). Direttamente o indirettamente, le BDZ influenzano quasi ogni aspetto del funzionamento del sistema nervoso centrale (1). Pur gravate da problematiche di tolleranza, dipendenza fino all’abuso, e pur rimanendo farmaci sintomatici, rimangono uno dei pilastri irrinunciabili nel trattamento medico di svariate condizioni neurologiche e psichiatriche come ansia ed insonnia.

Le benzodiazepine sono una classe di sostanze psicoattive introdotte nel 1960 per il trattamento dell’ansia e dei disturbi del sonno (2). La prima benzodiazepina, il clordiazepossido, fu sintetizzata nel 1955 da Leo Sternbach. Tuttavia le proprietà farmacologiche di tale composto non vennero subito analizzate (3). Questo composto, più tardi chiamato clordiazepossido, due anni dopo, mostrò forti effetti sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti; con una notevole tollerabilità se paragonato ai composti utilizzati con le stesse attività farmacologiche al tempo, barbiturici e meprobamato. Questi impressionanti risultati clinici portarono, nel 1960, a una rapida commercializzazione in tutto il mondo con il marchio clordiazepossido (3). Con la scoperta della prima benzodiazepina, iniziò una frenetica ricerca di nuovi composti e analoghi sempre più efficaci e tollerati.
Il diazepam fu commercializzato dalla Hoffmann-La Roche nel 1963, e per un certo lasso di tempo furono i due farmaci con maggior successo commerciale.
In totale sono state sintetizzate 500 benzodiazepine diverse e 30 di queste sono entrate in terapia (3). L’introduzione
delle benzodiazepine ha portato a una diminuzione della prescrizione di barbiturici (2,3). Nella pratica clinica i
barbiturici risultavano avere una pericolosità superiore alle benzodiazepine in quanto possono indurre effetti gravi come il coma a dosi relativamente vicine a quelle terapeutiche. Mentre per le BDZ esistono antagonisti recettoriali per evitare overdose, ma non per i barbiturici, ed è anche per questo che la pericolosità di tali farmaci è maggiore (7). Inoltre i barbiturici espletano la loro azione anche senza il GABA, come vedremo a breve.
Le benzodiazepine per provocare i medesimi effetti necessitano di dosi estremamente elevate. Nel 1970, queste ultime, avevano in gran parte sostituito i vecchi farmaci, in primis i già citati barbiturici, per gli usi sedativi e ipnotici. In figura 1 vengono mostrati i differenti effetti dei barbiturici e benzodiazepine sul sistema nervoso centrale all’aumentare del dosaggio.
Bisognerà attendere 15 anni dopo la iniziale commercializzazione prima che si chiarisse il meccanismo d’azione di questi composti, che insiste sulla trasmissione mediata dal neurotrasmettiore GABA (acido gamma-aminobutirrico). Il successo come farmaci e la loro
diffusione nella pratica clinica di tutto il mondo fu invece immediata divenendo una delle famiglie di farmaci maggiormente prescritte in assoluto (3).

Fig.1 Effetti farmacologici differenti secondo la dose somministrata.
(Modificata da Katzung & Trevor’s Pharmacology Examination and Board Review, 9th Edition)

Le benzodiazepine esercitano effetti clinici qualitativamente simili, ma con importanti differenze quantitative nei loro profili farmacodinamici e farmacocinetici.
Questo ha portato ad usi differenti, in contesti clinici vari, a volte fuori indicazione (2).
In figura 2 sono rappresentate le differenti formule delle benzodiazepine più comuni. Le benzodiazepine per le attività sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anestetiche, anticonvulsivanti e miorilassanti sono preferite in diverse indicazioni come dipendenza da alcol, convulsioni, ansia, insonnia e agitazione. Alcuni di questi usi sono off-label. Queste proprietà, in aggiunta all’azione amnesica retrograda, consentono di utilizzarle come pre-anestetici (8). Le benzodiazepine non sono in grado di dare lo stesso grado di depressione neuronale prodotto dai barbiturici e dagli anestetici gassosi, rendendole di fatto più sicure rispetto a questi.

Fig.2 Cambiamenti tra sostituenti tra le diverse benzodiazepine
(Modificato da G. Bigio. Springer. 2000)

Il meccanismo d’azione è comune a tutte le benzodiazepine, mediante il legame al sito specifico nel complesso recettoriale, che porta come effetto al potenziamento dell’azione del GABA, con effetto inibitorio su vari altri sistemi neurotrasmettitoriali centrali (2). Tutte le benzodiazepine potenziano l’azione dell’acido gamma-ammino-butirrico (GABA). Il GABA è un aminoacido sintetizzato, a partire dall’acido glutammico, dall’enzima GAD (acido glutammico decarbossilasi) nelle cellule del Sistema Nervoso Centrale (SNC) (5). Il GABA costituisce il principale neurotrasmettitore inibitorio all’interno del SNC dei mammiferi. In accordo con studi neurochimici che indicano come l’interruzione della trasmissione GABAergica possa provocare ansia, topi deficienti della glutammato decarbossilasi, l’enzima della principale via sintetica del GABA nel SNC, mostrano un incremento dell’ansia (9). Al contrario, l’effetto ansiolitico di farmaci che interferiscono con l’uptake neuronale del GABA è stato dimostrato in diversi modelli animali (10). Inoltre, pazienti affetti da disordini correlati all’ansia mostrano un’alterazione della trasmissione GABAergica (11). Il recettore GABA-A (recettore ionotropo) è uno dei due recettori più comuni per il GABA che sono presenti a livello del sistema nervoso, assieme al recettore GABA-B (recettore metabotropo accoppiato alle proteine”G”). Il GABA-C, un recettore canale ionotropo attivo a livello post- sinaptico, è meno diffuso (12). Il recettore GABA-A, è un canale per il Cloro ligando-dipendente, un “recettore ionotropico” che si apre in seguito al rilascio del GABA da parte dei neuroni presinaptici. Il canale è formato da diverse subunità, leggermente diverse a seconda del distretto nervoso in cui si trova, distinte tra alfa (da 1 a 6), beta (1-4), gamma (1-3), delta, epsilon. L’associazione più comune è formata da: 2 subunità alfa, 2 subunità beta, 1 subunità gamma. (2) I siti recettoriali per le BDZ, dei loro agonisti e antagonisti inversi, sono presenti sulle subunità alfa, mentre sulle subunità beta è presente il sito recettoriale per il GABA. Le subunità gamma risultano necessarie per formare il sito recettoriale per le benzodiazepine, dal momento che queste possono esercitare i loro effetti funzionali sul complesso recettoriale solo in presenza della subunità gamma. (12) Le subunità proteiche che compongono il recettore GABA-A sono state ben caratterizzate grazie alla loro notevole abbondanza e al ruolo che il recettore svolge in quasi tutti i circuiti neuronali. Il recettore è stato anche caratterizzato approfonditamente in relazione al suo ruolo come sito d’azione di molti farmaci neuroattivi, tra i quali benzodiazepine e barbiturici (5). Il GABA è l’agonista endogeno del recettore e si lega prevalentemente ad un sito posto sulla subunità beta, mediando una modificazione allosterica che fa aprire il canale per il cloro. Quando la BDZ è sul sito di legame, il GABA produce un’aumentata apertura pulsatile del canale del cloro, con iperpolarizzazione della membrana e trasmissione di un impulso elettrico al neurone postsinaptico. (2,3,5) L’esistenza dei sottotipi recettoriali venne inizialmente suggerita da differenze di tipo farmacologico. La subunità alfa1 è la più diffusa nel sistema nervoso centrale, è situata nel tronco cerebrale e favorisce la sedazione. Potrebbe anche essere correlata al fenomeno dell’amnesia anterograda (13). La subunità alfa2, più presente nel sistema limbico (ippocampo), è associata all’ansiolisi e potrebbe avere un effetto rilassante sulla muscolatura. A differenza dei barbiturici le BDZ non attivano direttamente i recettori GABA-A, ma necessitano del GABA per esprimere la loro efficacia (14). Solo a dosi molto superiori a quelle terapeutiche le BDZ possono modulare direttamente il canale per il cloro, senza la mediazione del GABA (15). I siti recettoriali delle benzodiazepine, denominati omega si differenziano in tre sottopopolazioni: la sottopopolazione omega-1 localizzata nel cervelletto, la sottopopolazione omega-2 localizzata nel midollo spinale e la sottopopolazione omega-3 a livello dei tessuti periferici (13,17). Zolpidem, una molecola attiva sul recettore GABA presenta una spiccata affinità per il sottotipo recettoriale omega-1 (BZ1) del complesso recettoriale GABA-A. Le benzodiazepine, tranne qualche congenere come il lormetazepam, si legano in modo non selettivo sia al sottotipo recettoriale omega-1 sia a quello omega-2. (13) Un’immagine schematica del recettore GABA-A, coi differenti siti di legame, è rappresentata in figura 3.

Fig.3 Schema funzionamento recettore GABA-A.
(Modificato da Psychopharmacology. 2013)

La diversità tra le varie molecole della famiglia delle benzodiazepine è dovuta, oltre alle diversità strutturali chimiche, principalmente all’affinità intrinseca, alla potenza di legame e soprattutto a variabili farmacocinetiche che determinano distribuzione ed emivita, e ai metaboliti attivi (5). Dal punto di vista farmacocinetico sono metabolizzate quasi esclusivamente dal citocromo (CYP) P450 3A4, entrano, quindi, in competizione con farmaci metabolizzati per la stessa via (ad esempio cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina), in alcuni casi determinando un aumento dei loro livelli plasmatici (3). Le più frequenti interazioni tra farmaci di rilevanza clinica si riscontrano con altri farmaci ad azione depressiva sul SNC. In questi casi vi può essere un effetto additivo. A volte tale effetto è sfruttato a scopo di premedicazione o per anestesia. In generale però possono
portare a grave depressione respiratoria e il medico così come il paziente ne deve essere a conoscenza (5).
La formazione di metaboliti attivi ha complicato gli studi sulla farmacocinetica delle benzodiazepine nell’uomo perché l’emivita del farmaco di partenza può avere scarso rapporto con il decorso degli effetti farmacologici.
Quelle benzodiazepine caratterizzate da lunga emivita del composto di base e dei suoi metaboliti possono con maggior probabilità dar luogo ad accumulo con trattamenti prolungati.

Fig.4 Diverse vie metaboliche delle benzodiazepine. (Modificato da Trevor A.J. Katzung B.G.)

In figura 4 sono rappresentati i diversi metaboliti e vie metaboliche di alcune benzodiazepine. Effetti cumulativi e residui quali l’eccessiva sonnolenza, sono meno probabili per farmaci quali l’estazolam, l’oxazepam ed il lorazepam, che hanno emivite più brevi e sono metabolizzati direttamente a glucuronidi inattivi. In questo caso l’emivita è un parametro comparabile alla durata d’azione (3,5).
La durata d’azione, non sempre sovrapposta all’emivita, oltre ad essere il criterio principale di classificazione delle BDZ, rappresenta anche il criterio più utile per operare la scelta, comprendendo in questa l’effetto aggiuntivo delle emivite degli eventuali metaboliti attivi.
Nell’insonnia iniziale sono suggerite molecole a breve durata d’azione, nell’insonnia centrale o terminale è più utile impiegare molecole con durata d’azione più lunga, tenendo tuttavia presente il possibile fenomeno “hangover”, ovvero il protrarsi dell’azione sedativa non desiderata (1,2).
Composti che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente il citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In maniera ridotta, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione, come flurazepam e lorazepam (5).
La scelta clinica di una BZD è determinata e influenzata principalmente dalla sua emivita, anche se andrebbero valutati anche i metaboliti, i quali spesso hanno una emivita più lunga della molecola madre. Rispetto alla farmacocinetica le BDZ si distinguono quindi in molecole a emivita breve, intermedia e lunga. Tra quelle a lunga emivita (oltre 24 ore, talune anche oltre 72 ore) diazepam e delorazepam. Fra quelle a emivita intermedia (10-20 ore) il lorazepam e il lormetazepam. Tra quelle a emivita medio-breve (6-12 ore) l’alprazolam e l’etizolam, ad azione breve-brevissima (inferiore alle 6 ore) il triazolam (2,3,5) (figura 5).

Fig.5 Metaboliti e durata d’azione delle diverse benzodiazepine. (Modificato da Bossini L. et al. 2013)
Fig.6 Parametri farmacocinetici di alcune benzodiazepine. (Modificato da Altamura AC. 2013)

Le principali controindicazioni all’assunzione di BDZ sono, oltre ad una eventuale ipersensibilità, la miastenia gravis,
la grave insufficienza respiratoria o la depressione respiratoria acuta e l’insufficienza epatica avanzata; sono anche controindicate nel primo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento, sebbene i dati in letteratura non siano univoci a tal proposito. Altre controindicazioni sono rappresentate dall’intossicazione alcolica acuta, dal glaucoma ad angolo stretto, dalla sindrome da apnee notturne del sonno, dallo stato confusionale e da tutte quelle condizioni caratterizzate da decadimento cognitivo (2).

Le BDZ possono indurre fenomeni di tolleranza (riduzione della risposta al prolungato uso) e di dipendenza (effetti
da sospensione) (1-5). Vi è anche il rischio di una certa dipendenza psicologica per cui anche a dosaggi terapeutici vi è la tendenza a non sospenderne l’uso anche quando non più necessarie. La brusca sospensione, soprattutto dopo uso prolungato (4-6 mesi di trattamento continuato), può indurre fenomeni di rimbalzo, in rapporto alla durata di azione della BDZ usata: essi variano dalle dodici alle quattordici ore dopo l’interruzione del trattamento in caso di uso di principi attivi con emivita breve e fino a 3-10 giorni per quelli a lunga durata d’azione. La durata della sintomatologia può variare da una a quattro settimane, in rapporto alla sua intensità e al quadro clinico (16).
I sintomi più comuni sono l’insonnia e l’ansia di rimbalzo, possono associarsi irritabilità, ipersensibilità sensoriale,
cefalea, crampi muscolari16. Le benzodiazepine possono causare amnesia retrograda in maniera dose dipendente.
Sebbene tale effetto sia utilizzato in maniera efficace per i ricordi spiacevoli da procedura diagnostica (l’endoscopia digestiva su tutti), possono provocare stati confusionali agli anziani. Tale evento avverso è più comune con alte dosi e con BDZ a lunga emivita (5).
La velocità di eliminazione è importante nel determinare la durata degli effetti farmacologici; comunque la durata dell’azione apparente è usualmente considerata minore dell’emivita, con effetti farmacologici evidenti per la maggior parte delle BDZ che si consumano in poche ore (2,5). L’overdose da BDZ può essere trattata con flumazenil, antagonista parziale. È indicato negli adulti per l’inversione completa o parziale dell’effetto sedativo centrale delle benzodiazepine (7).
Può essere pertanto impiegato in anestesia e in terapia intensiva. Questo può essere particolarmente utile per i pazienti che hanno sviluppato tolleranza e dipendenza al farmaco o in emergenza in caso di depressione respiratoria. Questa evenienza è estremamente rara nella popolazione generale ma può essere più comune in pazienti con una già ridotta capacità respiratoria polmonare (5).

Nella pratica medica il ruolo e l’importanza dei disturbi ansiosi è andato delineandosi con sempre maggiore chiarezza negli ultimi anni. L’attenzione riservata ai disturbi d’ansia è legata non soltanto al dato epidemiologico, ma anche alle profonde implicazioni che tali problematiche hanno in termini di scadimento della qualità della vita, di insorgenza di manifestazioni somatoformi e di intervento nella patogenesi sul lungo periodo dei disturbi depressivi (76). L’ansia è uno stato psichico di un individuo, caratterizzato da una sensazione di intensa preoccupazione o paura, relativa a uno stimolo ambientale specifico, associato a una mancata risposta di adattamento da parte dell’organismo in una determinata
situazione che si esprime sotto forma di stress per l’individuo stesso.
Il termine ansia definisce uno stato psicofisico caratterizzato da una sensazione di apprensione, di incertezza, di paura e di allarme con anticipazione di eventi negativi mal definiti, verso i quali il soggetto si sente indifeso e impotente (18).
L’ansia diventa patologica quando tali reazioni sono quantitativamente esagerate, con conseguente caduta nel livello delle prestazioni. Tutto ciò è stato ben documentato negli animali già nel 1908 da Yerkes e Doson, che elaborarono sulla base dei loro esperimenti l’omonima legge (19). L’ansia è un sintomo cardinale di molti disturbi psichiatrici, ma è altrettanto comune come sintomo secondario a moltissime condizioni di tipo internistico o chirurgico (2). Uno stato d’ansia transitorio e proporzionale alla situazione che lo provoca è considerato una reazione di difesa dell’organismo (correlata con l’istinto di conservazione), volta ad anticipare la percezione del pericolo prima che questo sia chiaramente identificato. Esso è accompagnato da un aumento della vigilanza e dall’attivazione di tutta una serie di meccanismi fisiologici (fra i quali l’aumento della frequenza cardiaca, del respiro e del tono della muscolatura), che predispongono l’organismo alla difesa o all’attacco (20). L’ansia è dunque un “sistema di allarme” fisiologico utile alla sopravvivenza degli animali superiori, uomo incluso. Ne consegue, quindi, che i comportamenti connessi all’ansia, da un punto di vista neurobiologico, siano controllati da sistemi neuronali complessi in grado di regolarsi reciprocamente in modo altamente dinamico e integrato. I disturbi d’ansia sono una delle più comuni patologie psichiatriche, con una incidenza del 18,1% ed una prevalenza, nel corso della vita, del 28,8%. Il 22% di questi pazienti ha una forma severa (21).
Tuttavia solamente il 37% dei pazienti con disturbi d’ansia ricorre ad una qualche forma di assistenza sanitaria,
chiedendo per lo più aiuto ai Medici di Famiglia (24,3%), piuttosto che agli Psichiatri (13%) (18). Tra i disturbi d’ansia si annovera il disturbo d’ansia generalizzata (DAG), il disturbo di panico (DP), la fobia sociale, le fobie specifiche, il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC, presente nel DSM-IVR ) e il disturbo post traumatico da stress (DPTS) (20).
L’ansia ha manifestazioni nella sfera psichica e somatica con sintomatologia emotiva a cui si accompagnano sintomi
neurovegetativi, rappresentati da aumento della sudorazione, tachicardia, tensione muscolare, aumento della pressione arteriosa, tremori, tachipnea, midriasi, disturbi degli apparati digerente e genitourinario ecc (18).
In pazienti che presentano sintomi ansiosi, i Medici di Medicina Generale dovrebbero investigare tutte le possibili
cause mediche, incluso l’ipertiroidismo, e dovrebbero valutare con attenzione le frequenti patologie psichiatriche concomitanti, come la depressione maggiore, il disturbo d’attacchi di panico e l’abuso di sostanze (22). I disturbi d’ansia presentano un’elevata comorbilità con altri disturbi mentali, disturbi della personalità e malattie organiche.
La comorbilità dei disturbi d’ansia con altre patologie determina sovente esiti più sfavorevoli e condiziona il trattamento della patologia associata. L’ansia stimola l’attività del sistema nervoso autonomo che, a sua volta, stimola la produzione di catecolamine, aumentando la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna, restringendo le arterie coronariche, e, conseguentemente, aumentando la richiesta cardiaca, l’attività delle piastrine, l coagulazione del sangue e l’infiammazione (18). A completamento di tale complesso rapporto tra psiche e mente la segnalazione, in uno studio del 2005, che ansia e stress aumentano il rischio di infarto miocardico acuto di 2,87 volte (O.R 2,87; IC95%) (24). Allo stesso modo chi soffre di una malattia cardiovascolare ha una maggior prevalenza di malattie a forte connotazione ansiosa come la GAD (77). Il confronto tra noti fattori di rischio cardiovascolari in termini di rischio relativo è mostrato in figura 7.

Fig.7 Diversi Odds Ratio per noti fattori di rischio cardiovascolari.
(Modificato da Yusuf S et al. 2004)

Oltre al sistema GABAergico, nella regolazione degli stati d’ansia sembrano essere implicati molti altri neurotrasmettitori e modulatori come i sistemi noradrenergici e serotoninergici. Gli antidepressivi di nuova generazione sono farmaci che agiscono appunto sulla ricaptazione della serotonina e in alcuni composti, anche della noradrenalina.
Sono farmaci attivanti, ossia inducono, soprattutto nei primi giorni di trattamento, una sintomatologia caratterizzata da irrequietezza, tremori, insonnia, ansia.
Durante le prime 4-5 settimane di trattamento antidepressivo può essere opportuno somministrare benzodiazepine a scopo ansiolitico, in quanto spesso l’antidepressivo può inizialmente aumentare lo stato d’ansia (26).

L’efficacia delle BDZ in risposta a sintomi ansiosi è stato dimostrato dall’ampia letteratura e dall’uso nella pratica clinica degli ultimi 5 decenni. Una delle maggiori indicazioni cliniche delle BDZ riguardano il trattamento dei disturbi d’ansia, soprattutto quando sia necessaria un’azione immediata (2,3,5). La scelta terapeutica di utilizzare le BDZ nel trattamento dei disturbi d’ansia si basa su diversi principi farmacologici ampiamente convalidati: indice terapeutico relativamente elevato, basso rischio di interazioni farmacologiche legate all’induzione enzimatica a livello epatico ed effetti minimi sulle funzioni cardiovascolari ed autonomiche (4).

Etizolam è il primo rappresentante di una nuova classe strutturalmente diversa di benzodiazepine, le tienotriazolodiazepine. Ha un anello tiofenico al posto di quello benzenico e un gruppo triazolico legato all’anello diazepinico. L’anello tiofenico è facilmente ossidabile, garantendo la rapida metabolizzazione dell’etizolam, mentre il gruppo triazolico probabilmente spiega alcune delle proprietà farmacodinamiche del composto (27).
Etizolam pur condividendo un profilo farmacologico simile a quello di altre benzodiazepine, ha delle peculiarità: possiede effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, quali effetti ansiolitici, anticonvulsivanti, sedativi-ipnotici e miorilassanti. In studi su animali, I’etizolam ha dimostrato di indurre modificazioni biochimiche cerebrali, come la riduzione del turnover della serotonina nei ratti, l’inibizione dell’aumento indotto dallo stress nella serotonina, noradrenalina e dopamina e il blocco del riassorbimento della noradrenalina nei topi, cioè variazioni simili a quelle osservate con alcuni antidepressivi triciclici (28).
Sanna e collaboratori hanno mostrato che l’etizolam ha indotto una tolleranza inferiore rispetto al lorazepam nei ratti trattati ripetutamente con farmaci. È stato anche dimostrato che possiede principalmente un effetto ansiolitico ma non effetti sedativi probabilmente a causa della sua minore attività intrinseca ai recettori GABA-A nella subunità α1 (29).
L’etizolam è usato, in alcuni paesi, nel disturbo d’ansia generalizzato (30), nel disturbo di panico e per ridurre l’ansia. Vi sono prove del fatto che, oltre ad essere utile nel trattamento del disturbo d’ansia generalizzato, produce un significativo miglioramento dei sintomi depressivi (31).
Ci sono evidenze che mostrano come etizolam sia utile per trattare i sintomi psichiatrici in bambini e adolescenti senza o con effetti collaterali minimi (75). Una caratteristica insolita del farmaco è il suo effetto sul metabolismo delle monamine.
Nel cervello di ratto ha dimostrato di ridurre il turnover della serotonina e di antagonizzare l’aumento di serotonina, noradrenalina e dopamina indotto da stress (28). Tali peculiarità possono essere d’aiuto in patologie ansiose con componente depressiva come la GAD (29). La formula di etizolam è rappresentata in figura 8.

Fig.8 Struttura molecolare dell’etizolam

La farmacocinetica dell’etizolam è stata studiata dopo somministrazioni terapeutiche di dosi orali singole e multiple (compresse di 0,5 mg; 0,5 mg BID per 1 settimana) in volontari sani. Il profilo cinetico della monodose di etizolam suggerisce che l’assorbimento dopo somministrazione orale è rapido con concentrazione plasmatica massima (Cmax) raggiunta entro 0,5-2 ore in tutti i soggetti. L’emivita media di eliminazione (t1/2) è di 3,4 ore. Coerentemente con questo, lo stato stazionario viene rapidamente raggiunto e l’accumulo è estremamente limitato.
I valori delle concentrazioni plasmatiche medie (Cp) non differiscono significativamente da quelli misurati effettivamente allo stato stazionario, suggerendo che la cinetica di etizolam a dosi terapeutiche sia lineare (31). Allo stato stazionario le concentrazioni plasmatiche del principale metabolita, l’alfa-idrossietizolam, sono più elevate e scompaiono più lentamente (media t1/2 8,2 ore) di quelle del composto originario. Dal momento che negli animali il metabolita mostra quasi la stessa potenza d’azione farmacologica dell’etizolam, esso può contribuire in modo significativo agli effetti clinici del composto originario. In base alle caratteristiche cinetiche del farmaco e del suo metabolita, l’etizolam può essere considerato come una benzodiazepina a breve durata d’azione (32) (figura 9).

Fig.9 Vie metaboliche e metaboliti di Etizolam. (Modificato da Mandrioli R. 2008)

L’etizolam, un derivato della tienodiazepina, è stato approvato per la gestione dei disturbi d’ansia associati a depressione, disturbo di panico e insonnia in alcuni paesi. Etizolam viene assunto per via orale, con dosi terapeutiche abituali comprese tra 0,5 e 2,0 mg/giorno, con un massimo di 2 mg/giorno. Migliora i disturbi affettivi come ansia e tensione agendo recettori delle benzodiazepine nell’ipotalamo e nel sistema limbico cerebrale, in particolare sui nuclei amigdaloidi (25,31,33). Etizolam possiede principalmente effetto ansiolitico piuttosto che effetti sedativi, che si ritiene siano dovuti a un livello inferiore di attività intrinseca al recettore GABAA contenente subunità α1. Nell’elettroencefalogramma (EEG) durante il sonno notturno in volontari sani, l’etizolam prolunga significativamente il totale tempo di sonno ma non inibisce il sonno ad onde lente. Sopprime il sonno REM ma non è stata trovata l’elevazione rebound del sonno REM, dopo la sospensione (34). Negli esperimenti su animali, l’etizolam è 6-10 volte più potente del diazepam nella maggior parte dei suoi effetti farmacologici. I principali effetti avversi includono sonnolenza, sedazione, debolezza muscolare e mancanza di coordinazione, svenimento, mal di testa, confusione, depressione, linguaggio confuso, disturbi visivi e alterazioni della libido e del tremore (25). In uno studio del 2009 sono stati arruolati un totale di 77 pazienti per valutare le differenze tra gli effetti di etizolam verso placebo sulle prestazioni cognitive. Non vi sono state differenze statisticamente significative. Non sono state riscontrate differenze significative tra etizolam 0,5 mg BID e placebo per eventi cardiovascolari, variazioni di peso o eventi avversi. Sonnolenza lieve o moderata è stata segnalata da 7 su 77 pazienti. Etizolam è risultato quindi ben tollerato35. Quando dosi multiple di etizolam, o lorazepam, sono state somministrate ai neuroni del ratto, il lorazepam ha causato una riduzione della espressione genica delle diverse sub-unità alfa. Al contrario, etizolam non ha modificato l’espressione genica per quasi tutte le sub-unità alfa (36). È stata osservata tolleranza agli effetti anticonvulsivanti di lorazepam, ma non è stata osservata alcuna tolleranza significativa agli effetti anticonvulsivanti di etizolam. Lo stesso studio rileva come etizolam abbia una minor affinità con la sub-unità alfa-1, particolarmente associata alla sedazione. Pertanto, etizolam potrebbe avere un razionale biologico per potere indurre una minor tolleranza e dipendenza rispetto alle benzodiazepine classiche (36). È stata osservata tolleranza agli effetti anticonvulsivanti di lorazepam, ma non è stata osservata alcuna tolleranza significativa agli effetti anticonvulsivanti di etizolam. Pertanto, etizolam ha una responsabilità ridotta di indurre tolleranza e dipendenza rispetto alle benzodiazepine classiche (36). 45 pazienti con disturbo d’ansia generalizzato sono stati trattati due volte al giorno per 2 settimane, in doppio cieco, con 0,5 mg di etizolam, 0,5 mg di alprazolam o 3 mg di bromazepam e i sintomi sono stati valutati utilizzando la Scala di valutazione di Hamilton per l’ansia e per la depressione. I pazienti hanno quindi ricevuto lo stesso farmaco per altre 2 settimane, i farmaci venivano somministrati tre volte al giorno se si osservava una scarsa risposta durante le prime 2 settimane. Tutti i farmaci hanno mostrato un’attività ansiolitica equivalente dopo 2 settimane, ma l’etizolam ha mostrato un aumento progressivo dell’attività ansiolitica dopo 4 settimane di trattamento. Etizolam ha anche evidenziato un effetto antidepressivo più marcato rispetto a alprazolam o bromazepam. Non ci sono state differenze nella tollerabilità dei tre farmaci (29). Inoltre, i risultati di questo studio in doppio cieco, controllato con placebo, nel trattamento di pazienti a cui è stata diagnosticata una patologia d’ansia generalizzata con sintomi depressivi associati si è riscontrato che etizolam al dosaggio di 0,5 mg due volte al giorno è altamente efficace. Uno studio del 1989 ha confrontato l’etizolam e l’alprazolam, evidenziando pari efficacia nel trattamento di pazienti affetti da disturbi d’ansia generalizzati con sintomi depressivi lievi come caratteristiche associate. Inoltre, il loro uso è associato a un’eccellente tollerabilità clinica. Vale la pena notare che in questo studio c’era una tendenza dell’etizolam di avere una latenza più breve prima che il suo effetto ansiolitico diventasse evidente e fosse particolarmente efficace nel migliorare i sintomi della somatizzazione dell’ansia rispetto all’alprazolam. Potrebbe quindi essere ciò che renderebbe preferibile l’etizolam per pazienti selezionati con la somatizzazione dell’ansia (33). Etizolam ha un’attività di agonista non completo, quindi con una ridotta propensione alla tolleranza e alla dipendenza, mostrando infatti una particolare affinità per subunità alfa-1 (ansiolitica) rispetto a alfa-2 (sedativa) e alfa-5 (miorilassante) (36). Degno di particolare nota sono gli studi effettuati sulle manifestazioni somatoformi dell’ansia. In uno studio dell’Università di Napoli sono stati arruolati ventidue soggetti (8 maschi, 14 femmine, età media 36 anni, intervallo 21-57) con sintomi di dolore diffuso o pienezza in un quadrante addominale inferiore, senza ripercussioni sulla salute generale ma con ansia cronica. Dopo un periodo di wash-out medio di 30 giorni, i pazienti sono stati trattati con etizolam. Il dosaggio medio e la durata del trattamento sono stati di 1 compressa da 1 mg due volte al giorno per 25 giorni. I sintomi dolorosi sono scomparsi nel 16,3% dei pazienti, sono diminuiti nel 38,3%, sono rimasti invariati nel 22,7% e sono peggiorati nel 22,7%. Il numero di movimenti intestinali è diminuito in 14 pazienti (63,6%, da una media di 2,04 a 1,56). Si può quindi concludere che il trattamento con etizolam è risultato efficace in soggetti con disturbi del colon accompagnati da sindrome da ansia cronica (37).

Fig.10 Numero di pazienti con sonnolenza nei primi sette giorni di trattamento con etizolam
(1 mg x 3/die) o con bromazepam (3 mg x 3/die). (Modificato da Pariante F. et al. 1989)
Fig.11 Confronto sulla Scala di Hamilton tra etizolam e alprazolam. (Modificato da Bosio A. 2002)

L’insonnia è un disturbo, un’insoddisfazione espressa da un paziente il cui sonno è difficile da ottenere o mantenere.
La diminuzione della durata tipica del sonno produce danni alla qualità di vita di queste persone da cui vengono riferiti uno (o più) dei seguenti sintomi: difficoltà a iniziare il sonno, difficoltà a mantenere il sonno, caratterizzata da frequenti risvegli o problemi a riaddormentarsi dopo essersi svegliati (nei bambini, questa può manifestarsi come difficoltà di riaddormentarsi senza l’intervento della persona che se ne prende cura) e risveglio precoce al mattino con incapacità di
riaddormentarsi (38).
La prevalenza di insonnia cronica è valutata tra il 10 e il 15% della popolazione generale e aumenta con l’età. Data questa alta prevalenza, non è sorprendente che il consumo di ipnotici aumenti con l’età (39). Un altro importante meccanismo correlato all’insonnia è quello dei disturbi del metabolismo: la deprivazione di sonno è un fattore di rischio per obesità e diabete e disturbi della capacità di regolazione dell’equilibrio elettrolitico da parte dei reni (40).
L’aumento della continuità del sonno e SWS sono associati ad aumenti dei profili di risposta immunitaria antivirale, che potrebbero avere implicazioni per una migliore sopravvivenza nel contesto di un’infezione acuta. Esiste una relazione bidirezionale tra ipertensione e insonnia: il 43% dei soggetti con insonnia sono ipertesi (19% nei soggetti che dormono bene), il 44% degli ipertesi dorme male (19% dei normotesi). Quando la durata del sonno è 5-6 ore, il rischio di ipertensione sale di 3,5 volte, sotto le 5 ore di sonno sale ulteriormente a 5,141.
I disturbi del sonno si correlano non solo a malattie dell’apparato cardiovascolare ma anche ad alcune forme di degenerazione cerebrale di origine vascolare. La valutazione di quanto la deprivazione di sonno influenzi le manifestazioni
degenerative di tipo cerebrovascolare mostra come una riduzione del tempo di sonno al di sotto delle 6 ore rappresenti
uno specifico fattore di rischio (42).
Se l’insonnia è causata da una malattia psichiatrica un trattamento specifico spesso risolve l’insonnia. Se l’insonnia è dovuta a una depressione, l’antidepressivo può indirettamente curare l’insonnia, anche se nelle prime settimane l’insonnia può essere aumentata dall’antidepressivo stesso. Per tali motivi, in situazione come quella descritta, si associano benzodiazepine ad antidepressivi per un breve periodo di tempo.
Similarmente, se l’insonnia è causata da patologie organiche, la risoluzione alla base di tale malattia risolve anche l’insonnia secondaria. Andrà posta attenzione anche per quei pazienti (es. oncologici) che provano un dolore da moderato a severo che impedisce loro un ristoro notturno adeguato (2). L’ipnotico
perfetto dovrebbe indurre un sonno caratterizzato da una normale struttura, con il fisiologico mantenimento delle diverse fasi del sonno. Inoltre, dovrebbe esaurire la propria azione sedativa al risveglio senza fastidiosi sensi di stordimento o sonnolenza residua. Vista la comorbilità con altre patologie, anche psichiatriche, dovrebbe avere meno interazioni farmacologiche possibili. Una maggior lipofilicità, e di conseguenza una maggior penetrazione nel SNC, consentono una latenza inferiore nella comparsa dell’effetto ipnotico (1).
È spesso questo il “tallone di Achille” di molti ipnotici, dare tolleranza o dipendenza.
Alcune benzodiazepine, come il lormetazepam, hanno molte di queste caratteristiche. Gli effetti ipnoinduttori delle benzodiazepine sembrano dovuti alla protezione dagli stimoli provenienti dalla sfera emotiva, sensoriale, neurovegetativa e motoria che interferiscono con il meccanismo di addormentamento.
Attualmente alle BDZ e agli agonisti dei loro recettori si riconoscono le proprietà farmacologiche più efficaci. Le BDZ determinano, a livello EEGrafico, i seguenti effetti sul sonno:
• riduzione della latenza di sonno;
• riduzione dei risvegli notturni;
• aumento del tempo totale di sonno;
• diminuzione dei microrisvegli e del sonno instabile (CAP) (1,2,5).
Modificano però l’architettura del sonno alterando, in misura maggiore o minore a seconda della molecola, i seguenti parametri:
• aumento dello stadio N1 N2 (sonno leggero);
• riduzione dello stadio N3 (sonno profondo);
• riduzione della fase del sonno REM;
• diminuzione dei movimenti oculari rapidi (REM) (78)
Le BDZ, quindi, sono estremamente efficaci nel favorire rapidamente l’addormentamento e il mantenimento del sonno, che però risulta essere meno profondo e non così “fisiologico” data l’azione inibente sulla fase REM (43). La gestione farmacologica dell’ansia e dell’insonnia, nella pratica clinica quotidiana, consiste essenzialmente nell’uso delle BDZ. Si tratta di farmaci efficaci, che funzionano “al bisogno”, senza cioè alcuna latenza tra la somministrazione e l’insorgenza dell’effetto terapeutico. La migliore conoscenza di questi farmaci consente un uso più razionale, massimizzando i benefici e riducendo i rischi, soprattutto a lungo termine.

Il lormetazepam è un derivato benzodiazepinico ad attività ipnoinducente. Sviluppato circa quarant’anni fa, trova ancora oggi largo impiego nella pratica clinica, in particolare nei disturbi del sonno (1). È disponibile in Italia in soluzione
orale allo 0,25% ed in compresse da 1 e 2 mg. La formula chimica è: (RS)-7-cloro-5-(2-clorofenil)-1,3-diidro-3-idrossi-1-metil-2H-1,4 benzodiazepin-2-one (figura 12). La molecola contiene un carbonio asimmetrico in posizione 3: questo rende il lormetazepam un composto racemico con 2 isomeri ottici. (43).

Fig.12 Struttura molecolare di lormetazepam

Il lormetazepam è un composto altamente lipofilo e viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Il picco plasmatico viene raggiunto dopo circa 2 ore dalla somministrazione orale e già dopo 30 minuti le concentrazioni raggiungono l’80% dei valori del picco (44). La molecola si distribuisce rapidamente nell’organismo, con un’emivita di distribuzione 0,67 ore circa. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa 85% mentre la biodisponibilità è intorno all’80% (45). La principale via di eliminazione del lormetazepam (86% ca.) è la glucoro-coniugazione epatica, seguita da escrezione renale dei metaboliti. Una percentuale minore (6% ca.) viene demetilata ed escreta anch’essa con le urine. Minime percentuali infine vengono escrete con la bile e nelle feci (rispettivamente lo 0,25-2% ed il 3%). L’emivita di eliminazione varia dalle 10 alle 12 ore; è quindi classificabile come una benzodiazepina ad emivita intermedia (45). Queste caratteristiche cinetiche rendono possibile un accumulo solo modesto dopo somministrazione orale ripetuta in dose unica giornaliera, come nel caso della terapia ipnotica (1). Inoltre, non sono evidenziabili differenze significative tra i 2 sessi. Nei pazienti anziani viene riportata una modesta riduzione della velocità di glucuro-coniugazione epatica correlata all’età, con una corrispondente tendenza all’allungamento del tempo di emivita di eliminazione. Questo dato suggerisce di esercitare cautela nell’impiego del farmaco nei soggetti anziani, nei quali l’accumulo in corso di terapia ipnotica cronica può essere maggiore che nei giovani e negli adulti, per tale motivo è comune pratica clinica ridurre i dosaggi in tali pazienti (45).

Il lormetazepam è una benzodiazepina ad azione ipnotica (1). Un’ampia letteratura ha mostrato e dimostrato, l’efficacia del lormetazepam nella pratica clinica come ipnoinduttore grazie alla grande efficacia nel trattamento dell’insonnia associata alla bassa incidenza di effetti collaterali ed ai limitati effetti residui diurni (1,2). A sostegno di ciò molti sono gli studi di confronto con placebo ma soprattutto studi comparativi che confrontano il lormetazepam con altri farmaci ipnoinduttori: diazepam, temazepam, flurazepam, flunitrazepam, camazepam, nitrazepam, zopiclone e zolpidem (1).
A basse dosi il lormetazepam si comporta prevalentemente come ansiolitico, a dosaggio elevato come ipnoinducente L’attività sedativa-ipnotica del lormetazepam è 5 volte maggiore di quella del lorazepam; (46) 10 volte maggiore di
quella del diazepam e del flurazepam (47).
Lormetazepam si caratterizza per la sua efficacia nel ridurre significativamente il numero dei risvegli notturni, in confronto
a zolpidem e placebo, anche in condizioni di rumorosità, chiaro segno di stabilità del sonno indotto (figura 13) (48).
Sono stati confrontati con il placebo gli effetti sul sonno di due tra i più utilizzati ipnotici, lormetazepam e zolpidem, durante
il rumore ambientale indotto sperimentalmente.
In uno studio crossover in doppio cieco, 12 volontari normali
sono stati sottoposti a rumore del traffico preregistrato con un livello di rumore medio di 52 dB (A) e picchi a 77 dB (A) ininterrottamente per 8 ore a letto. Entrambi gli ipnotici aumentano il tempo di sonno totale, prevalentemente nella fase 2 del sonno. Solo con lormetazepam è stata riscontrata una riduzione significativa del numero di transizioni, eccitazioni e risvegli della fase del sonno superiori a 3 minuti (49).

Fig.13 Numero di risvegli maggiori di 3 minuti per i tre gruppi confrontati.
(Modificato da Bosio A. 2003)

Il dato nella figura 13 è ricavato da uno studio su 12 volontari
sani sottoposti a un rumore ambientale di 52 dB durante il sonno. Lormetazepam somministrato per via orale ha dimostrato di essere efficace in diverse popolazioni di pazienti con disturbi del sonno, compresi i pazienti di medicina generale e pazienti anziani (50-53). Su un elettroencefalogramma, con lormetazepam è stata riscontrata una rapida insorgenza del sonno e una diminuzione del numero di risvegli durante la notte (52). La validità dell’effetto ipnotico indotto da lormetazepam è stata valutata anche in termini di sensazione soggettiva manifestata dal paziente. Uno studio controllato condotto per 2 settimane verso placebo ha evidenziato una sensazione di “freschezza” al risveglio sovrapponibile al placebo (figura 14) (50).

Fig.14 Confronto tra Placebo e Lormetazepam in termini di “freschezza”
al risveglio, misurata secondo una scala di autovalutazione eseguita dai pazienti.
(Modificato da Bosio A. 2003

L’architettura del sonno cambia con l’età, sia in termini di efficienza che di durata totale del sonno. Nel trattamento dell’insonnia primaria, il lormetazepam, somministrato alla dose di 0,5 mg per due settimane (studio clinico in aperto), a pazienti anziani già in terapia con SHT (Sleep Hygene Training) è risultato più efficace rispetto al solo approccio comportamentale. La durata media del sonno è aumentata di 150 minuti per notte nel gruppo trattato con il farmaco e la terapia cognitivo-comportamentale, mentre è diminuita di 30 minuti nel gruppo di confronto. La qualità del sonno, in termini di “sonno profondo” e sensazione di riposo al risveglio è passata da un punteggio di 3 al basale (solo terapia comportamentale) ad un punteggio di 8 al termine dello studio, secondo una scala di riferimento di 10 punti. Anche la latenza del sonno è diminuita in modo significativo nel gruppo
lormetazepam + SHT: dopo 2 settimane, in media i pazienti si svegliavano meno di una volta a notte. Al contrario, nel solo gruppo SHT, il punteggio ESS medio è peggiorato significativamente rispetto al basale e il punteggio ESS medio è rimasto relativamente costante.
Nella settimana successiva al trattamento farmacologico non è stata segnalata insonnia da rimbalzo nel gruppo lormetazepam. I segni vitali non sono cambiati rispetto al basale e non sono stati segnalati eventi avversi per entrambi i gruppi. La conclusione degli Autori è che la gestione dell’insonnia negli anziani sembra avere un esito migliore quando la farmacoterapia è combinata con SHT piuttosto che con SHT da solo. Il precedente miglioramento della qualità del sonno con lormetazepam quando usato in combinazione con un programma di allenamento del sonno può aiutare a mantenere l’aderenza al trattamento (54).
In un studio clinico italiano su pochi pazienti, giovani adulti sono stati trattati con lormetazepam 1 mg/die per 3 giorni.
La mattina successiva all’ultima somministrazione di farmaci, i soggetti hanno completato una batteria di 15 minuti di test neuropsicologici volti a valutare la memoria e l’attenzione, eseguito tempi di reazione visivi semplici e scelti e auto-valutato il proprio livello di sonnolenza utilizzando la scala della sonnolenza di Epworth. Non è stata osservata una riduzione della vigilanza diurna, né compromissione dell’esecuzione di attività psicomotoria e nemmeno impatto
sulla guida simulata (55).
Questi risultati hanno confermato le osservazioni di un altro studio italiano dove il lormetazepam non altera le prestazioni
psicomotorie. Lo studio era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover in 18 volontari giovani adulti sani. Tutti i volontari hanno ricevuto dosi singole di lormetazepam 1mg e placebo, con un intervallo di 1 settimana tra le dosi. Il farmaco non ha modificato la performance psicomotoria, valutata in termini di tempo di reazione visuale (VSRT, Virtual Simple Reaction Time e VCRT, Visual Choice Reaction Time). Gli effetti collaterali osservati sono stati vertigini (2 pazienti) e sonnolenza (un solo paziente). I risultati
confermano l’evidenza precedente che il lormetazepam è privo di effetti residui rispetto all’abilità psicomotoria (56).
Lormetazepam si caratterizza per la rapidità d’azione che si traduce in un tempo di addormentamento più breve, che si differenzia non solo da quello ottenuto con placebo, ma anche da quello ottenuto con l’impiego di altri ipnoinducenti come zopiclone, come da figura15 (48).

Fig.15 Tempi di addormentamento con lormetazepam zopiclone confrontati al placebo.
(Modificato da Bosio A. 2003)

In pazienti affetti da depressione, il lormetazepam (0,03 mg/kg) è risultato efficace nel migliorare l’insonnia, indipendentemente dalla gravità della depressione e senza effetti su quest’ultima.
L’orario di somministrazione della benzodiazepina è risultato influenzare l’ora di addormentamento e di risveglio al mattino successivo. Le benzodiazepine possono spostare la fase dei ritmi circadiani nelle specie di mammiferi, ma sono disponibili pochi dati sui loro effetti di risposta di fase nell’uomo e sui possibili collegamenti tra i tempi di somministrazione e l’efficacia ipnotica.
Utilizzando un design “crossover” controllato con placebo, è stato valutato l’effetto ipnotico di lormetazepam 0,03 mg/kg e placebo in 38 pazienti ricoverati per un episodio depressivo maggiore.
I pazienti sono stati divisi in tre gruppi, ricevendo il trattamento rispettivamente alle 18:00, alle 20:00 o alle 22:00. Il sonno e i sintomi psichiatrici sono stati valutati con scale autosomministrate e un diario del sonno.
I risultati dimostrano che il trattamento attivo ha migliorato significativamente l’insonnia indipendentemente dalla gravità della depressione, che è rimasta invariata. La tempistica del trattamento ha influenzato gli orari di addormentamento e risveglio al mattino. Il lormetazepam è stato somministrato alla sera, a tre orari differenti, 18:00, 20:00 e 22:00.
L’assunzione del farmaco alle ore 18:00 non ha determinato variazioni né dell’ora di addormentamento né di quella del risveglio. L’assunzione 2 ore più tardi, cioè alle ore 20:00, ha anticipato in maniera significativa il sonno senza modificare
l’ora del risveglio. L’assunzione di lormetazepam in tarda sera, ore 22:00, non ha avuto effetti sul tempo di latenza dell’addormentamento, ma ha ritardato in modo evidente l’ora del risveglio. I risultati suggeriscono che gli effetti del lormetazepam sul sonno soggettivo dei pazienti affetti da un episodio depressivo maggiore dipendono dai tempi di somministrazione e che il miglioramento del sonno soggettivo è correlato all’avanzamento dell’insorgenza del sonno e non al ritardo del risveglio mattutino (57).
Il lormetazepam è impiegato in terapia per migliorare la qualità e la quantità del sonno in pazienti con disturbi del
sonno. Le benzodiazepine ipnoinducenti, come il lormetazepam, riducono il tempo di addormentamento e i risvegli notturni ed aumentano le ore di sonno senza effetti di sedazioni importanti al risveglio.
In uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo, sono stati studiati gli effetti sull’umore e sul sonno di due ipnotici benzodiazepinici (lormetazepam e flunitrazepam) in pazienti con depressione maggiore trattati anche con maprotilina o nortriptilina. Dopo 4 settimane di trattamento combinato, il lormetazepam ha comportato una riduzione statisticamente significativa del punteggio della depressione di Hamilton rispetto al placebo, mentre vi è stata una tendenza non significativa a favore del lormetazepam rispetto al flunitrazepam (58).
Rispetto agli EEG del sonno, il lormetazepam ha determinato una soppressione significativamente maggiore del sonno REM. Le differenze in tal senso tra lormetazepam e flunitrazepam possono essere parzialmente attribuite all’emivita più breve di lormetazepam (59).
In ogni caso è sconsigliato utilizzare il farmaco durante l’allattamento. Prove limitate da parte di madri che allattano indicano che il lormetazepam non provoca effetti avversi nei lattanti con i normali dosaggi materni. In uno studio sono state reclutate donne che a partire da 2 e 3 giorni dopo il parto hanno assunto 2 mg di lormetazepam al giorno alle ore 20:00 per 10 giorni. Sono stati prelevati campioni di latte appena prima della dose e 12 ore dopo. I livelli di lormetazepam nel latte erano per lo più non rilevabili (<0,2 mcg/L). Gli Autori hanno stimato che un bambino allattato al seno avrebbe ricevuto circa 300 ng al giorno di lormetazepam più il suo metabolita glucuronide. Tale importo equivale a circa lo 0,35% della dose materna (45).
Uno studio giapponese ha valutato le diverse affinità di diverse BDZ nel legame col recettore GABA. Lormetazepam è stato confrontato con flunitrazepam, zopiclone, brotizolam e triazolam. Il lormetazepam si lega con una maggiore affinità al recettore degli omega 1 (Ki=10 nM) rispetto al recettore degli
omega 2 (Ki=29 nM). Pertanto, grazie alla sua azione agonista selettiva e potente sui recettori omega 1 centrali si pensa essere un potente ipnotico con effetti atassici più deboli rispetto ad altre benzodiazepine ad effetto ipnotico (60).
L’efficacia e la sicurezza di lormetazepam (LMZ) e placebo sono state confrontate in 30 pazienti con difficoltà del sonno trattati da Medici di Medicina Generale in uno studio in doppio cieco.
Durante le tre settimane dello studio, ogni paziente ha ricevuto placebo durante la prima o l’ultima settimana e 1 mg/notte di LMZ durante le altre due settimane. Ventitré dei 30 pazienti
hanno completato lo studio di tre settimane. Sia la quantità sia la qualità del sonno erano significativamente migliori durante le settimane in cui ai pazienti veniva somministrato LMZ rispetto alla settimana in cui avevano utilizzato il placebo.
Le reazioni avverse sono risultate confrontabili tra i periodi di trattamento con LMZ e placebo e sono state generalmente
lievi. I segni vitali e i valori di laboratorio erano invariati durante entrambi i periodi di trattamento. Si è quindi concluso che LMZ è un ipnotico sicuro ed efficace per l’uso nella medicina generale (51). Tale evidenza è stata ulteriormente confermata dello stesso setting assistenziale. Sono stati arruolati 62 pazienti cronicamente disturbati dal sonno. I primi 7 giorni sono serviti come settimana di controllo per il placebo, i 14 giorni successivi hanno somministrato
lormetazepam o placebo in uno studio randomizzato in doppio cieco. Durante l’ultima settimana è stato somministrato di nuovo placebo per misurare gli effetti di rimbalzo. È stato riscontrato che il lormetazepam è un efficace ipnotico che
non provoca postumi “simil-sbornia” la mattina successiva. In questo studio non è stato possibile misurare effetti di rimbalzo (61). In uno studio aperto e multicentrico, il lormetazepam è stato somministrato ogni notte (1-2 mg p.o.) per un periodo di 7 notti a 665 pazienti ambulatoriali con vari tipi di disturbi del
sonno.
I pazienti hanno valutato l’efficacia e l’accettabilità del lormetazepam con l’aiuto di un diario e una serie di scale analogiche visive. I risultati hanno mostrato che circa il 75% dei pazienti ha riportato un miglioramento significativo del proprio schema del sonno. Il tempo di insorgenza del sonno e il il numero di risvegli notturni sono stati ridotti e i pazienti hanno riferito che al risveglio al mattino erano più “rinfrescati” e con una miglior coordinazione. Gli effetti sono stati significativi dopo la prima notte e ci sono stati ulteriori miglioramenti significativi entro la settima notte sul farmaco. Nei pazienti che avevano avuto precedenti esperienze con altri ipnotici, il doppio ha preferito il lormetazepam al temazepam
e il triplo rispetto al lormetazepam e rispetto al nitrazepam.
Nove pazienti si sono ritirati dallo studio per mancanza di efficacia e solo quindici pazienti si sono ritirati in seguito al
verificarsi di effetti collaterali, principalmente sonnolenza e vertigini. Si è concluso che il lormetazepam è un ipnotico efficace e altamente accettabile nei pazienti con disturbi del sonno (62).

Uno dei problemi principali legati all’utilizzo di una BDZ è rappresentato dal rischio di dipendenza dal farmaco: è per questo che sono consigliate terapie a breve termine (63). La tolleranza è un fenomeno complesso, definito come il venir meno dell’effetto di un farmaco nel tempo o come il bisogno
di aumentare il dosaggio per mantenere l’effetto stesso. Essa può essere attribuita alla farmacocinetica, con alterazioni
del metabolismo del farmaco o della sua biodisponibilità, oppure alla farmacodinamica, con una diminuzione della sensibilità del complesso recettore-effettore. Il primo tipo di tolleranza che si verifica con le BDZ è quello farmacocinetico, dovuto alla stimolazione degli enzimi che le metabolizzano, per induzione della sintesi o per un meccanismo a retroazione negativa. La tolleranza farmacodinamica costituisce la base biologica della tolleranza funzionale e psico-comportamentale (64).
È noto che la tolleranza agli effetti sedativi delle BDZ si sviluppa rapidamente e selettivamente, tanto da definirla tolleranza acuta. Alcuni studi evidenziano sviluppo di tolleranza a particolari effetti sul SNC entro le 24 ore dall’inizio del trattamento con BDZ. Infatti, si è dimostrato, a livello recettoriale nell’animale, una differenza tra effetto della prima dose rispetto alla seconda. La tolleranza clinica ha fortunatamente tempi più lunghi (65). La dipendenza farmacologica si può manifestare abbastanza rapidamente,
già dopo 2-3 settimane di trattamento, soprattutto nel caso in cui siano somministrate elevate dosi di farmaco giornalmente (4). Nel caso in cui siano somministrate dosi terapeutiche, possono passare anche alcuni mesi prima che si instauri dipendenza e questo evento è relativamente raro quando si prescrivano BDZ a dosaggi non troppo vicini alle dosi massime prescrivibili e per periodi di tempo limitati. Tanto più lunga è la durata del trattamento e più alta è la dose, tanto maggiori sono le probabilità che questo accada. Nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, non si verifica dipendenza. Si calcola infatti che solo dal 10 al 30% dei soggetti trattati con BDZ per lungo periodo possano sviluppare dipendenza dal farmaco (66). Poco si sa della tolleranza che si instaura con l’uso a lungo termine di BDZ (assunzione cronica): anche se alcuni pazienti sembrano diventare rapidamente tolleranti agli effetti ansiolitici e non riducono le dosi quando lo stress e il disagio appaiono superati, è probabile che questo fenomeno sia più tipico dei trattamenti cronici con BDZ (67).
È stato inoltre osservato che la tolleranza cronica è favorita dalla lunghezza del trattamento e che esiste “cross-tolleranza” tra BDZ e farmaci della stessa classe, come barbiturici ed alcool.
Un utilizzo prolungato può essere giustificato solo se viene garantita una continua valutazione del rapporto rischio/ beneficio del trattamento per il paziente. Sebbene auspicabile, questa condizione spesso non si realizza e molti pazienti fanno un uso prolungato del farmaco, senza alcun controllo (63). È stato documentato l’abuso di benzodiazepine.
Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso soprattutto è maggiore in pazienti con una storia di abuso di stupefacenti o alcool. L’assunzione concomitante con alcool non è raccomandata in quanto le BZD causano un effetto additivo quando il medicinale viene assunto con alcool o con altri farmaci che deprimono il SNC. Si deve porre attenzione in particolare nei pazienti anziani che assumono farmaci che deprimono la funzione respiratoria, come gli oppioidi (analgesici, antitussivi, trattamenti sostitutivi) in particolare nei pazienti anziani (68). In alcune
situazioni è necessario prolungare il periodo di trattamento, così come ci sono studi che hanno dimostrato che nel 50% dei casi la sospensione delle BDZ può avvenire senza difficoltà. Un utilizzo prolungato può essere giustificato solo se viene garantita una continua valutazione del rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente (42,69). Sebbene auspicabile, questa condizione spesso non si realizza e molti pazienti fanno un uso prolungato del farmaco, senza alcun controllo. In particolare, l’auto-medicazione è una pratica diffusa tra gli insonni cronici che scelgono dosi e orari
di somministrazione senza consultarsi con il proprio medico(70). La sospensione del farmaco deve essere graduale e più il farmaco è stato assunto a lungo più questo scalaggio del farmaco deve essere lento. Vi sono ampie segnalazioni di possibili effetti legati all’astinenza, effetti che però possono essere lievi o comunque mitigati col giusto supporto psicologico e medico. (16,71) Nei casi più gravi di dipendenza può essere valutato l’utilizzo del flumazenil. Questo è universalmente considerato un antagonista delle BZD e somministrato in bolo nel trattamento dell’overdose da BZD.
Risultati sperimentali hanno dimostrato che il flumazenil agisce come agonista parziale delle BZD, provocando: attenuazione dei sintomi e segni di astinenza; normalizzazione e up-regulation dei recettori delle BZD; ripristino della struttura allosterica del recettore GABA-A e l’inibizione del disaccoppiamento (uncoupling) recettoriale indotto dalle
BZD. L’utilizzo clinico di questo antagonista parziale del recettore delle BDZ porta infine a inversione della tolleranza
e a riduzione del craving con limitati tassi di ricaduta (72). In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Il trattamento deve essere iniziato con la dose consigliata più bassa, da incrementare avendo cura di non superare la dose massima, ed essere il più breve possibile (73). In conclusione, la tolleranza ai diversi effetti delle benzodiazepine si sviluppa con l’uso cronico.
La dose iniziale del farmaco riduce gradatamente e progressivamente il suo effetto: ne è richiesta una dose sempre
più elevata per ottenere l’efficacia iniziale.
Questo va sempre tenuto a mente al momento di un’eventuale prescrizione, per evitare i fenomeni appena descritti. Il trattamento, deve essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente, particolarmente
se il paziente è senza sintomi. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
Una volta che si è sviluppata dipendenza fisica, l’interruzione improvvisa del trattamento può essere accompagnato da sintomi da astinenza. Questi possono consistere in ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, mal di testa e dolore muscolare (68).
In casi gravi possono comparire i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, allucinazioni, parestesia
degli arti, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, iperacusia e crisi epilettiche. Ci sono elementi per prevedere che, nel caso di uso di benzodiazepine con breve durata di azione, possono diventare manifesti sintomi da astinenza tra l’intervallo di una dose e l’altra specialmente a dosi elevate (68,71).
Una lista indicativa, ma non esaustiva, delle possibili interazioni includono questi farmaci: antidepressivi, antistaminici, disulfiram, cimetidina, eritromicina, anticonvulsivanti, anticoagulanti, antidiabetici orali e cisapride. Inoltre, andrà posta attenzione all’assunzione di alcool (6). Un aspetto controverso nel trattamento dell’insonnia è quella relativa al loro impiego nei pazienti anziani. Vi è il rischio di favorire un peggioramento cognitivo in caso di trattamento protratto.
Soprattutto con benzodiazepine ad emivita lunga. Alcuni dati della letteratura arrivano a suggerire come un uso di benzodiazepine rappresenti un fattore di rischio nel paziente anziano per lo sviluppo di demenza (74).

L’insonnia e l’ansia sono due patologie con cui il Medico di Medicina Generale deve confrontarsi spesso. Frequentemente sono l’indizio di patologie gravi come la depressione ma che comunque necessitano di un controllo sintomatologico.
Sebbene un trattamento non farmacologico sia sempre da preferire, frequentemente, per diversi motivi, si impostano terapie farmacologiche.
Lormetazepam sembra possedere le caratteristiche di un farmaco ipnotico di scelta in molte condizioni cliniche associate all’insonnia. Ha un rapido assorbimento dopo somministrazione orale, è notevolmente lipofilico, con una durata d’azione ideale per un ipnotico. La selettività recettoriale e i limitati effetti collaterali completano il profilo.
Etizolam, ad azione medio-breve, rapidamente assorbito dall’intestino con scarsa compromissione della vigilanza
ma potente azione ansiolitica, continua a giocare un ruolo centrale nel trattamento dell’ansia.
Queste due molecole, se utilizzate valutando i rischi, soprattutto legati all’aspetto della tolleranza, sono un valido presidio terapeutico per ansia e insonnia.

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