Tofersen: il primo farmaco efficace in fase 3 nel trattamento della SLA

I recenti risultati di uno studio clinico in fase 3 di un farmaco sperimentale per la SLA (sclerosi laterale amiotrofica) preannunciano, finalmente, un cambiamento di prospettiva terapeutica della SLA da superossido dismutasi 1 (SOD1). Tofersen ha dimostrato di rallentare in maniera significativa la rapida progressione della SLA e di migliorare la qualità di vita dei pazienti.

La SLA, Sclerosi Laterale Amiotrofica, conosciuta anche come “Morbo di Lou Gehrig”, “Malattia di Charcot” o “Malattia del motoneurone”, è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni sia del sistema nervoso centrale che periferico, cioè le cellule nervose del cervello e del midollo spinale che consentono i movimenti della muscolatura volontaria.

La morte di queste cellule avviene gradualmente nel corso di mesi o anni, durante i quali si assiste ad una progressiva perdita di forza muscolare, che può portare alla completa immobilità. Durante il decorso della malattia, anche la masticazione, la deglutizione e la capacità di parlare possono essere compromesse, fino al raggiungimento di una graduale paralisi respiratoria.

Purtroppo, ancora oggi non si conoscono le cause della malattia, anche se negli ultimi anni si è consolidata l’ipotesi che la predisposizione genetica, unitamente ad altri fattori (come quelli ambientali), possa rappresentare il fattore determinante.

L’incidenza della malattia è di 2-3 casi ogni 100.000 individui all’anno, mentre la prevalenza è di 10 casi per 100.000 individui, nei Paesi Occidentali. Prevalentemente colpisce persone adulte con un’età media di esordio intorno ai 60-65 anni, ed è più frequente negli uomini che nelle donne.

Sebbene gran parte della ricerca investa nelle indagini sulla SLA, attualmente non esiste una terapia risolutiva per la patologia, ma soltanto soluzioni che possano attenuarne i sintomi. La situazione si complica ulteriormente se si pensa al fatto che a determinarne la comparsa sono diversi tipi di mutazioni genetiche. Ad oggi, l’unico farmaco approvato per il trattamento della SLA in Italia è il riluzolo, che consente di prolungare i tempi per il ricorso alla ventilazione assistita e di estendere lievemente la sopravvivenza dei pazienti. Nel nostro Paese è stato somministrato anche un altro farmaco, l’edaravone che, dopo essere stato inserito nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) nel 2017, ne è stato, poi, escluso nel 2020, dal momento che ha dimostrato di aumentare i rischi a discapito degli effetti benefici.

Negli ultimi anni, diversi nuovi medicinali sono avanzati nelle fasi sperimentali, non sempre, però, dando esito positivo. Finalmente è arrivata una buona notizia che riguarda un nuovo farmaco sperimentale, tofersen, indicato per la sclerosi laterale amiotrofica da superossido dismutasi 1 (SOD1), per il quale l’FDA (Food and Drug Administration) ha accettato la domanda di registrazione di un nuovo farmaco (NDA). Alla domanda è stata concessa la revisione prioritaria e la data di entrata in vigore del Prescription Drug User Fee Act è il 25 gennaio 2023.

La NDA di tofersen include i risultati di uno studio di Fase 1 su volontari sani, di uno studio di Fase 1/2 che valuta livelli di dose crescenti, dello studio di Fase 3 VALOR e dello studio di estensione in aperto (OLE) -cioè, uno studio clinico in cui sia il medico sperimentatore sia i soggetti inclusi sono a conoscenza del trattamento assegnato-. Sono compresi anche gli ultimi risultati integrati a 12 mesi dello studio VALOR e dello studio OLE, recentemente presentati al meeting annuale dell'European Network to Cure ALS (ENCALS).

I nuovi dati a 12 mesi hanno dimostrato la capacità di tofersen di rallentare in maniera significativa la rapida progressione della SLA e di migliorare la qualità di vita dei pazienti. Questi dati confrontano l’inizio precoce del tofersen (all’inizio di VALOR) con l’inizio ritardato del tofersen (sei mesi dopo, nell’OLE). I risultati hanno mostrato che l’inizio precoce rispetto all’inizio ritardato ha rallentato il declino della funzione clinica, della funzione respiratoria, della forza muscolare e della qualità della vita. Per quanto riguarda i risultati sui biomarcatori, gli ultimi dati a 12 mesi mostrano che le riduzioni della proteina SOD1 totale e del neurofilamento si sono mantenute nel tempo.

I neurofilamenti rappresentano biomarcatori di neurodegenerazione, essendo normali proteine presenti nei neuroni sani che, però, aumentano nel sangue e nel liquido cerebrospinale in caso di danni ai neuroni o ai loro assoni. Nella SLA, gli scienziati hanno riscontrato che livelli più elevati di neurofilamenti predicono un declino più rapido della malattia e, dunque, una sopravvivenza più breve.

Tofersen sarebbe, dunque, in grado di ridurre efficacemente la quantità di neurofilamenti, andando ad agire direttamente sulla proteina “difettosa” SOD1 responsabile della comparsa della malattia.

Le mutazioni nel gene SOD1 rappresentano la causa di circa il 2% dei 168.000 casi stimati di SLA nel mondo. I meccanismi attraverso i quali le mutazioni nel gene SOD1 causano l’instaurarsi della malattia sono ancora in gran parte sconosciuti. Alcuni ricercatori sostengono che, dal momento che questo gene codifica per un enzima ad azione antiossidante, la sua mutazione determini la comparsa di una funzione tossica (proossidante, per l’appunto). Altri autori, invece, ritengono che gli enzimi mutanti, avendo una struttura alterata, vadano a costituire aggregati proteici all’interno dei motoneuroni che, in definitiva, ne causerebbero la morte.

Il farmaco tofersen, essendo una molecola antisenso (cioè, una molecola complementare all’mRNA), si lega all’mRNA di SOD1, favorendo la sua degradazione per mezzo della Rnasi-H (un’enzima che digerisce la molecola di RNA) e riducendo la sintesi di questa proteina.

Oltre a confermare la sua efficacia, nei trial clinici, il farmaco ha mostrato di avere un buon profilo di tollerabilità, dal momento che i più comuni effetti avversi che si sono manifestati nei partecipanti sono stati cefalea, dolore procedurale, caduta, mal di schiena e dolore alle estremità.

Come sappiamo, nella SLA sono implicati diversi geni. Al momento non esistono delle opzioni terapeutiche geneticamente mirate per la SLA, ma i risultati di questi studi riguardo al nuovo farmaco tofersen offrono finalmente una concreta opportunità di cura per i soggetti affetti da SLA da superossido dismutasi 1.

Si tratta, dunque, di un cambiamento di prospettiva terapeutica, che apre la strada ad ulteriori progressi in questa implacabile malattia.