Pubblicato il: 4 Dic 2020

Dubbi sull’esistenza di una effettiva tempesta citochinica in Covid-19

Danilo Ruggeri

Gli aumenti dei livelli delle citochine infiammatorie, inclusa l’interleuchina-6 (IL-6), nei pazienti con Covid-19 grave e critica sono notevolmente inferiori a quelli riportati nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) non correlata a COVID-19, sepsi e sindrome da rilascio di citochine indotta dalla terapia CAR-T. I risultati di una Rapid Review e metanalisi coordinata da Daniel Leisman della Icahn School of Medicine presso il Mount Sinai di New York, mettono in dubbio il concetto di tempesta citochinica a cui si è ricorsi per spiegare i danni sistemici provocati dall’infezione da SARS-CoV-2.

Covid-19 è una malattia nuova e poco conosciuta, tanto che gran parte della nostra attuale comprensione della disfunzione d’organo nell’infezione da nuovo coronavirus viene estrapolata da altri disturbi con caratteristiche cliniche simili. Diversi studi hanno riportato concentrazioni sieriche elevate di citochine infiammatorie, inclusa l’interleuchina (IL) -6, nei casi gravi di Covid-19.  Queste osservazioni hanno stimolato confronti con altre sindromi che sono associate a innalzamento dei livelli delle citochine infiammatorie. Esempi frequentemente invocati sono la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e la sepsi. La sindrome da rilascio di citochine nel setting della terapia CAR-T è un altro comparatore di particolare interesse perché può essere trattata con tocilizumab, anticorpo monoclonale anti-IL-6, che ha avuto un’indicazione in tal senso dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Sulla base di questi confronti, sono stati avviati studi con farmaci anti-citochine in pazienti con Covid-19 e la somministrazione di questi farmaci, inclusi gli antagonisti dell’IL-6, si è diffusa in attesa dei risultati degli studi. Tuttavia, non è stato effettuato un confronto sistematico del mileu infiammatorio nella Covid-19 in fase critica e nelle altre sindromi citate. E’ quanto hanno voluto capire i ricercatori statunitensi con il loro lavoro che ha avuto come obiettivi quelli di sintetizzare e descrivere il pattern riportato di citochine infiammatorie nell’insufficienza respiratoria indotta da Covid-19 e di confrontare questo profilo con quelli di altre sindromi infiammatorie acute. 

La ricerca

I ricercatori hanno effettuato una revisione sistematica rapida della letteratura su Medline e Embase per descrivere le concentrazioni di citochine infiammatorie nei pazienti Covid -19 gravi e critici. La variabile di risposta primaria era la concentrazione plasmatica o sierica di IL-6. 

Altre variabili di risposta analizzate includevano il fattore di necrosi tumorale-α (TNFα), IL-8, IL-1β, IL-10, IL-2, IL-4, il recettore solubile  IL-2 (sIL-2R), interferone- γ (IFNγ), proteina C-reattiva (CRP), ferritina, D-dimero, procalcitonina, lattato deidrogenasi, velocità di eritrosedimentazione, albumina, bilirubina totale, fibrinogeno, conta linfocitaria, percentuale di linfociti e conta piastrinica.

I risultati sono stati quindi confrontati con le popolazioni di controllo identificate da studi storici su ARDS, sepsi e sindrome da rilascio di citochine. Una sottoanalisi ha distinto i risultati nella Covid -19 grave rispetto a quella critica. 

Per COVID-19 sono stati inclusi gli studi di ricerca originali che riportavano le concentrazioni di IL-6 di pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave o critica confermata in laboratorio. Per le sindromi di confronto, i dati sono stati ottenuti da studi di riferimento prestabiliti. Per la sindrome da rilascio di citochine, i dati sono stati derivati da studi su uno spettro di neoplasie ematologiche trattate con la terapia CAR-T prendendo in considerazione solo i casi di grado 3 o superiore che implicano una disfunzione d’organo per cui è richiesta la terapia con tocilizumab.

Nel complesso sono stati analizzati i dati di 25 studi su Covid-19 per un totale di 1245 pazienti. Di questi, 15 studi (n = 650 pazienti) includevano solo pazienti con Covid-19 grave o consentivano l’estrazione dei dati specificatamente all’interno del sottogruppo di pazienti con malattia grave, mentre dieci studi (n = 367 pazienti) includevano solo i pazienti con Covid-19 critica o consentivano l’estrazione dei dati del sottogruppo di pazienti con malattia critica. Come studi di confronto sono stati inclusi 12 studi, 4 per ciascuna sindrome. I quattro studi sull’ARDS includevano 2767 pazienti. Di questi, 1899 avevano il fenotipo ipoinfiammatorio e 868 il fenotipo iperinfiammatorio. Le quattro coorti di sepsi includevano 5320 pazienti. I quattro studi sulla sindrome da rilascio di citochine erano più piccoli, con 72 pazienti inclusi nell’analisi finale. 

Risultati

Nell’analisi primaria, la media aggregata stimata per le concentrazioni di IL-6 nei pazienti con Covid-19 era 36,7 pg / mL (IC al 95% 21,6-62,3 pg / ml). Per contro, la concentrazione sierica media di IL-6 era 3110,5 pg / mL (632,3–15302,9 pg / ml) nei pazienti con sindrome da rilascio di citochine indotta da terapia CAR-T, quasi 100 volte superiore rispetto ai pazienti con Covid -19 (differenza 3074 pg / m, IC 95% 325-26.735 pg / ml; p <0,0001).

Analogamente, la concentrazione media aggregata di IL-6 era 1558,2 pg / mL (525,8-4617,6 pg / ml) nei pazienti con ARDS iperinfiammatoria (differenza 1521,5 pg / ml, 324,7 – 26.735,0 pg / mL; p <0,0001) e 983,6 pg / ml (550,1–1758,4 pg / ml) in pazienti con sepsi (differenza 947 pg / ml, 324–2648 pg / ml; p <0,0001). Anche nei pazienti con ARDS ipoinfiammatoria, la concentrazione media di IL-6 era 198,6 pg / ml (80,6-489,3 pg / ml), 5 volte superiore alla concentrazione nei pazienti con COVID-19 (differenza 162 pg / ml, 16–717 pg / ml; p = 0,0085).

La maggior parte delle concentrazioni delle altre citochine erano relativamente basse nei pazienti COVID-19. Ad esempio, la concentrazione media di IL-8 (fattore chemiotattico dei neutrofili) era di 22 pg / ml (IC 95% 5-108 pg / ml) nei pazienti con Covid-19, rispetto a 228 pg / ml nei pazienti con sepsi (differenza 206 pg / ml, IC 95% 15-1371 pg / ml; p = 0,021) e 196 pg / ml in pazienti con ARDS iperinfiammatoria (differenza 174 pg / ml, 5–1436 pg / ml; p = 0,038). Tuttavia, la stima della concentrazione di IL-8 nei pazienti con ARDS ipoinfiammatoria era di 32 pg / mL, simile a quella per Covid-19 (figura 1). 

Figura 1. Livelli di IL-6 in Covid-19 e altre sindromi infiammatorie

Le concentrazioni di TNFα erano disponibili per i quattro studi che esaminavano la sepsi (n = 5320) e uno studio che esaminava la sindrome da rilascio di citochine (n = 16) e per dieci studi su Covid-19 (n = 607 pazienti). Rispetto a una concentrazione media di TNFα di 5,0 pg / ml (2,3–10,7 pg / ml) nei pazienti con Covid-19, la concentrazione media era di 34,6 pg / ml (20,0–59,9 pg / ml) nei pazienti con sepsi e 52,2 pg / ml (2,0–1390 pg / ml) in pazienti con sindrome da rilascio di citochine.

La concentrazione di IFNγ non era elevata nei pazienti con Covid-19, con una media di 10,8 pg / ml, ma era fortemente elevata nei pazienti con sindrome da rilascio di citochine, con una media di 3722,1 pg / ml (differenza 3711 pg / ml, 624– 21.838 pg / m; p <0,0001).

La sIL-2R media era elevata nei pazienti con Covid-19, ma molto meno che nei pazienti con sindrome da rilascio di citochine (506 pg / ml vs 12.396 pg / mL; differenza 11.890 pg / ml, 299-19.0957 pg / ml; p = 0,032).

I reagenti in fase acuta erano sostanzialmente elevati nei pazienti con Covid. Le concentrazioni di PCR erano paragonabili nei pazienti con Covid-19 e nei pazienti con sepsi e più elevate nei pazienti con sindrome da rilascio di citochine. Le concentrazioni di D-dimero erano disponibili per gli studi su  Covid-19 e per quelli sulla sepsi; questi studi hanno indicato che i pazienti con Covid-19 avevano aumenti del D-dimero sostanzialmente più elevati rispetto ai pazienti con sepsi.

Le concentrazioni medie di ferritina e lattato deidrogenasi erano nettamente più alte nei pazienti con sindrome da rilascio di citochine rispetto ai pazienti con Covid-19, nei quali comunque si sono dimostrate  elevate. Al contrario, le concentrazioni di procalcitonina non erano elevate nei pazienti con Covid-19 ma erano aumentate nella sepsi.

Una linfopenia assoluta e relativa era comune nei pazienti con Covid-19, ma i dati non erano disponibili nei gruppi di confronto.

I dati relativi al profilo citochinico del sottogruppo di pazienti con Covid-19 critica si sono dimostrati simili a quelli dei pazienti con malattia grave. Al contrario, le alterazioni dei biomarcatori non-citochinici sono risultate nettamente maggiori nel gruppo con forma critica rispetto a quelli con patologia grave.

Discussione

Secondo gli autori, i risultati di questa review rapida suggeriscono che la cosiddetta tempesta citochinica non descriva adeguatamente il microambiente nella disfunzione d’organo indotta da Covid-19. I referti di autopsie notano costantemente una diffusione estasa di SARS-CoV-2 nei diversi tessuti. La linfopenia è un riscontro comune e prognostico. I linfociti T sono direttamente suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2, e sono depauperati nella Covid-19.

In questo contesto, per gli autori vale la pena considerare che gli aumenti meno pronunciati dei livelli di citochine nei pazienti con Covid-19 potrebbero riflettere una risposta infiammatoria mitigata o addirittura inadeguata, a un’infezione virale che prende il sopravventoe. Uno stato prevalentemente ipoimmune con conseguente danno tissutale mediato dal virus (direttamente) e infiammazione disregolata è coerente con le alterazioni cliniche e patologiche osservabili nella Covid-19 e con le alte concentrazioni di reagenti di fase acuta e altri biomarker circolanti.

Le concentrazioni di D-dimero si sono rivelate essere 5 volte più alte nei pazienti con Covid-19 critica rispetto ai pazienti con sepsi, suggerendo che le associazioni riportate tra D-dimero e gravità della COVID-19 sono un segnale coerente e distintivo.

È importante sottolineare che, sebbene il beneficio sulla mortalità derivante dal trattamento con desametasone riportato nei pazienti con Covid-19 abbia influenzato la pratica clinica, è difficile attribuire questo beneficio alla soppressione di IL-6. Tra la miriade di effetti dei glucocorticoidi rilevanti per una malattia critica forse il più significativo è la capacità di questi farmaci di sopprimere la fibrosi ad esordio tardivo che porta a danni polmonari irreversibili nell’ARDS.

I risultati di questa revisione sistematica e meta-analisi sollevano pertanto dei dubbi circa l’uso diffuso off-label di farmaci che del blocco le citochine nel trattamento dei pazienti con Covid-19 prima che i risultati degli studi randomizzati siano disponibili. Il blocco delle citochine non è stato efficace nei pazienti con sepsi e ARDS, in cui le concentrazioni di citochine infiammatorie sono molto più elevate. 

L’aumento di IL-6 potrebbe avere un ruolo nell’attivazione endoteliale e nella promozione di una trombosi polmonare immuno-mediata, quindi gli studi in corso potrebbero dimostrare che il trattamento con anti-citochine è utile in alcuni pazienti con Covid-19. Tuttavia, per gli autori l’uso libero di questi agenti in assenza di evidenze randomizzate sembra prematuro. Le attuali linee guida della Infectious Disease Society of America raccomandano di non utilizzare tocilizumab in pazienti con ARDS associata a Covid-19 al di fuori del contesto di uno studio clinico, ma gli antagonisti di IL-6 e IL-1 sono stati comunque ampiamente somministrati, a quasi il 20% dei pazienti con Covid-19 in terapia intensiva in alcuni studi. Secondo Leisman e colleghi occorre dare la priorità all’approfondimento della comprensione patobiologica dell’infezione grave da SARS-CoV-2 e della risposta dell’ospite che suscita. Anche se i nuovi modelli di malattia e le nuove terapie guadagnano terreno, nuove ipotesi sono essenziali e lo scetticismo in questo momento è salutare.

Fonte: Leisman DE et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid  systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med 2020;8:1233–44. 


8 commenti "Dubbi sull’esistenza di una effettiva tempesta citochinica in Covid-19"

  1. Francesco ha detto:

    Che cosa si sa circa l’utilizzo del virurs SARS COVI 19 della via Renina-Angiotensina a livello polmonare?

    Grazie

  2. massimo ha detto:

    Premetto che essendo un MMG le mie conoscenze in materia sono limitate, ma vorrei fare un raccordo con un articolo del 24 novembre u.s. comparso sul Corriere della Sera in cui si fa riferimento ad una prossima pubblicazione su Clinical e Medical Investigation di un documento dove il Prof G.Remuzzi (ricercatore che gode della mia massima stima) suggerirebbe l’utilizzo in fase molto precoce di antinfiammatori per limitare la “cascata infiammatoria”. Cascata o cytokine storm che a questo punto sembra essere assente (almeno nei quadri di malattia avanzata e grave). Lascio a chi è più competente di me una interpretazione, anche se l’uso in fase precocissima di aspirina o similari è una terapia che almeno ha pochissime controindicazioni.

  3. VINCENZA PEDE ha detto:

    Da dermatologa , riconosco comunque, con grande stima e ammirazione per i colleghi impegnati direttamente in prima linea sul campo, che nel trattamento delle fasi acute e gravi, gravissime della malattia sia stato necessario….Provarle un po tutte…
    Sono fiduciosa che pur conservando un sano scetticismo, si faranno velocemente dei progressi terapeutici impensati solo fino ad un anno fa e che potranno poi essere utilissimi anche per tante altre malattie infettive e non ancora poco o mal curate 1

  4. VINCENZA PEDE ha detto:

    Sono una dermatologa e assolutamente d’accordo con la necessità di dover approfondire sia a livello di ricerca che di studi clinici sul campo i meccanismi patogenetici con i quali il virus in questione, non diversamente da tanti altri virus , agisce in maniera proteiforme e multi – sistemica nel nostro organismo , solo così potrà essere curato e debellato.
    Sulla cute e sulle mucose il virus, nelle fasi molto iniziali della patologia, determina delle lesioni che ormai possiamo definire patognonomiche, una per tutte l’ Eritema Pernio like acrale dei bambini, consiglierei quindi di valorizzare maggiormente il ruolo del dermatologo nell’approccio e nella diagnosi di questa infezione .

  5. Pasqualino Berardinelli ha detto:

    Condivido pienamente: lo spettro di manifestazioni cliniche di pazienti COVID19 non è univoco né in quelli gravi né in quelli meno gravi. Dati in fase di elaborazione che ho desunto da una trentina di soggetti gestiti (trattati sarebbe un dire riduttivo rispetto alla complessità reale) a domicilio (salvo uno, comunque non intubato): chiave di volta deve essere identificare nella cronologia degli eventi il “momento” di trasformismo immunobiochimico dell’infezione, alla base di drammatiche decisioni terapeutiche, farmacologiche o interventistiche. Poiché tale momento (cui gli Autori della review danno grande importanza per l’elevata probabilità predittiva) sembra avvenire quando il paziente è ancora in fase a/sub-sintomatica a livello polmonare, non sarebbe forse indicato avviare le indagini immunobiochimiche già nell’immediatezza della fase sub-febbrile che spesso precede i segni e sintomi di pneumopatia ipossiemigena?

  6. Albina Troiani ha detto:

    Sono d’accordo con il prof, però se niente è certo e definitivo in questa malattia, se si richiede un’approccio terapeutico rapido , il cortisonico rimane una scelta obbligata per evitare la cascata citochimica e andrebbe somministrato prima delle 72 ore
    Grazie

  7. FILIPPO ha detto:

    Sono infettivologo e concordo pienamente con quello che dice Leisman: è troppo superficiale concludere che il danno polmonare scaturisca da una cytokine storm.

    1. paolo baron ha detto:

      e quindi il devastante quadro polmonare con vasculiti e trombombolie diffuse che portano al decesso del paziente da dove origina ? Come può essere arginato ? con quali farmaci ? con quale tempistica ?

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