Pubblicato il: 30 Lug 2019

Eventi cardiovascolari maggiori ridotti con statine anche dopo i 75 anni di età

di Redazione

Introduzione

Le statine (inibitori delle HMG-CoA reduttasi) riducono l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori e la mortalità cardiovascolare in un ampio range di popolazione e di livelli di rischio assoluto, come è stato chiaramente dimostrato dai ricercatori del Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration in due ampie meta-analisi di studi controllati e randomizzati1,2

Tuttavia, l’uso di questa classe di farmaci tende a ridursi al crescere dell’età dei pazienti, specialmente al di sopra dei 75 anni, anche in quelli con malattia cardiovascolare accertata e risulta particolarmente basso nei pazienti di età più avanzata senza evidenza di vasculopatia obliterante3. Questa situazione riflette l’incertezza dei clinici nel traslare ai pazienti anziani le evidenze di efficacia e sicurezza delle statine dai trial clinici randomizzati alle situazioni di real life. 

Le incertezze circa l’efficacia e la sicurezza delle statine nella prevenzione primaria e secondaria nella popolazione anziana, in particolare di età superiore ai 75 anni, hanno indotto i ricercatori del CTT Collaboration a intraprendere una nuova meta-analisi focalizzata proprio sulla comparazione degli effetti delle statine nelle diverse fasce d’età che comprendessero anche gli over 754,5. I risultati della meta-analisi pubblicati su The Lancet, derivano dall’analisi dei dati di 28 studi clinici randomizzati e controllati che hanno arruolato complessivamente circa 186.854 pazienti, di cui l’8% (14.483 pazienti) di età superiore ai 75 anni5.

Materiali e metodi

I criteri di inclusione nella meta-analisi degli studi randomizzati prevedevano almeno 1.000 pazienti in trattamento con le statine da almeno 2 anni. 

I partecipanti agli studi analizzati, sono stati suddivisi in 6 gruppi in base alla fascia di età (<55 anni – >75 anni). È stata comparata l’efficacia della terapia con statine rispetto ad un trattamento di controllo (23 studi) e di una terapia intensiva con statine rispetto a quella standard (5 studi) sui principali eventi vascolari (eventi vascolari maggiori, eventi coronarici maggiori, ictus, rivascolarizzazione coronarica), sull’incidenza e la mortalità del cancro e su cause di mortalità specifica, in un periodo di follow-up della durata media pari a 4,9 anni.

Risultati

Eventi vascolari maggiori

L’analisi dei dati individuali dei pazienti dai 27 studi randomizzati e dai dati di riepilogo di 1 studio, ha concluso che con la terapia a base di statine, i principali eventi vascolari maggiori si sono ridotti in tutte le fasce di età di circa un quinto per ogni riduzione di colesterolo LDL pari a 1,0 mmol/L (38,6 mg/dl) inclusi i pazienti di età superiore ai 75 anni.

Tutti i 28 studi hanno dimostrato una riduzione significativa degli eventi vascolari maggiori pari al 21% (RR 0,79; IC 95% 0,77–0,81)  per ogni riduzione di 1 mmol/L di colesterolo LDL, in tutte le fasce di età, inclusi i soggetti di età superiore ai 75 anni, seppur con una minore riduzione proporzionale del rischio (RR 0·87, IC 95%, 0·77–0·99). 

Effetto complessivo sugli eventi vascolari maggiori per riduzione di 1 mmol/L della colesterolemia LDL(modificato da ref n5)

Eventi coronarici maggiori

Per quanto riguarda gli eventi coronarici maggiori,la riduzione complessiva è risultata pari al 24% (RR 0,76; IC 95% CI 0,73–0,79) per ogni riduzione di 1mmol/L di colesterolo LDLe diminuiva, con una tendenza statisticamente significativa (ptrend=0,009) con l’età, anche se la riduzione manteneva una significatività statistica.

Rivascolarizzazione coronarica

Complessivamente è stata evidenziata una riduzione proporzionale del 25% (RR 0,75; IC 95% 0,73–0,78) del rischio di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione coronarica per ogni riduzione di 1 mmol/L di colesterolo LDL indotta dalla terapia con statine, senza una differenza significativa tra le fasce di età. Tuttavia, non è stato riscontrato un chiaro effetto sul relativamente limitato numero di interventi di rivascolarizzazione eseguiti tra i pazienti di età superiore a 75 anni (RR1,02; IC 99% 0·75–1·40).

Ictus

Le riduzioni proporzionali nel rischio di ictus di qualsiasi tipo (RR 0,84; IC 95%  0,80–0,89) non differivano significativamente in base all’età (ptrend= 0,7), anche se le statine non risultavano chiaramente efficaci su questo outcome nei soggetti di età > 75 anni (RR 0,89; IC 99% 0,71-1,10).

Mortalità

La diminuzione della colesterolemia LDL di 1 mmol/L ottenuta grazie al trattamento con statine si è associata a una riduzione complessiva del 12% (RR 0,88, IC 95% 0,85–0,91) della mortalità per cause vascolari, risultata sovrapponibile nei diversi gruppi di età dopo esclusione dei dati dei trial su soggetti con scompenso e in dialisi. 

La terapia con statine non ha invece avuto effetto sulla mortalità per cause non vascolari incluso il cancro (RR 0,96, IC 95% 0,92–1,01), indipendentemente dall’età.

Prevenzione primaria e secondaria

I ricercatori del CTT Collaboration hanno anche voluto indagare gli effetti delle statine in funzione della presenza o della assenza di malattia vascolare pregressa (prevenzione secondaria e prevenzione primaria rispettivamente) .

La riduzione del rischio degli eventi vascolari maggiori nei soggetti in prevenzione secondaria è risultata simile, indipendentemente dall’età dei pazienti, mentre nel setting di prevenzione primaria è stata osservata una tendenza a una minore riduzione del rischio (ptrend= 0,05). Tuttavia tra i pazienti di età superiore a 70 anni solo un quinto degli eventi vascolari maggiori si è verificato nei soggetti privi di storia di malattia vascolare. E’ proprio per questa scarsezza di evidenze che sono stati avviati trial di prevenzione primaria tra gli anziani come lo studio  STAREE6il cui obiettivo è valutare gli effetti di atorvastatina 40 mg/die in 18.000 soggetti di età superiore a 70 anni al momento dell’inclusione nel trial, con anamnesi patologica negativa per vasculopatie note.

Discussione

La metanalisi della CTT Collaboration dimostra come una terapia con statine riduca nel complesso del 21% il rischio di eventi vascolari maggiori per ogni riduzione della colesterolemia LDL di 1 mmol/L.  La riduzione del rischio relativo, seppur statisticamente significativa, si è dimostrata inferiore e pari al 13% nei pazienti di età superiore a 75 anni e ancora più contenuta (8%) e non significativa negli ultra-settantacinquenni senza malattia vascolare nota.

Nella popolazione complessiva della metanalisi, era presente un elevato numero di pazienti con scompenso cardiaco o in dialisi per insufficienza renale nel gruppo di età più avanzata, situazione che avrebbe potuto rappresentare un elemento confondente nella valutazione dell’effetto delle statine in funzione dell’età. Studi precedenti hanno infatti dimostrato che le statine non sono efficaci e quindi non raccomandabili in assenza di altre indicazioni, nel ridurre il rischio di eventi vascolari maggiori in soggetti con scompenso o in dialisi7-9. L’esclusione dalla metanalisi di quattro studi condotti solo in pazienti con insufficienza cardiaca10,11 o renale grave12,13ha prodotto riduzioni del rischio simili in tutte le fasce di età.

Effetto sugli eventi vascolari maggiori  per riduzione di 1 mmol/L della colesterolemia LDL dopo eliminazione degli studi su pazienti con insufficienza renale e scompenso cardiaco(modificato da ref n5).

Per quanto attiene gli eventi coronarici maggiori, l’osservata tendenza verso una riduzione dei casi leggermente più contenuta con l’aumentare dell’età non ne ha inficiato la significatività statistica tra i pazienti di età superiore ai 75 anni. Le ragioni alla base di questa tendenza sono poco chiare. Fattori legati all’età, come una farmacocinetica e una farmacodinamica alterate e un aumento del rischio di interazioni farmacologiche nel setting di politerapia potrebbero influenzare la riduzione del colesterolo LDL assoluto da parte della terapia ipolipemizzante, anche se queste riduzioni non differivano oggettivamente per l’età. Questa tendenza potrebbe riflettere una ridotta capacità delle statine di influire sulle placche aterosclerotiche avanzate, una maggiore incertezza diagnostica per i pazienti anziani (difficoltà nella distinzione tra infarti miocardici dovuti a instabilità di placche aterosclerotiche  da quelli legati a un disequilibrio tra domanda e apporto di ossigeno) e una minore aderenza terapeutica a lungo termine alla terapia assegnata in fase di studio tra i più anziani.

In merito a un hard-endpoint come la mortalità, le analisi complessive di questa metanalisi che ha combinato gruppi di popolazione in prevenzione primaria e prevenzione secondaria indicano che le riduzioni proporzionali del rischio di decesso per causa vascolare sono simili indipendentemente dall’etàÈ stato dimostrato che la terapia con statine non aumenta l’incidenza di cancro o le cause di morte non vascolari. Di conseguenza, è lecito attendersi una riduzione della mortalità totale in entrambi i setting clinici di prevenzione primaria e secondaria.

I criteri di selezione utilizzati per i 28 studi oggetto della meta-analisi e le differenze dell’epoca in cui sono stati condotti indicano che il rischio assoluto dei principali eventi vascolari e della mortalità nella popolazione analizzata non è complessivamente rappresentativa di tutta la popolazione odierna. Ma gli effetti proporzionali osservati in questa meta-analisi sono probabilmente ampiamente generalizzabili. Di conseguenza, così come le riduzioni proporzionali del rischio dei principali eventi vascolari sembrava diminuire solo leggermente con l’aumentare dell’età, mentre il rischio assoluto di eventi vascolari maggiori nella popolazione generale non trattata con statine aumenta esponenzialmente con l’età, ci si aspetta che nella popolazione anziana i benefici assoluti di una data riduzione del colesterolo LDL con la terapia con statine sia sostanzialmente maggiore tra gli individui di età più avanzata.

Per esempio, nel setting di prevenzione primaria, due individui di età compresa tra 63 anni e 78 anni con identici fattori di rischio hanno un tasso di rischio di eventi vascolari maggiori annuo stimato  del 2,5% versus il 4,0%, rispettivamente. Ridurre tali rischi di un quinto per ogni riduzione del colesterolo LDL di 1 mmol/L potrebbe prevenire il verificarsi dei primi eventi vascolari maggiori ogni anno in 50 soggetti di età pari a 63 anni e in 80 soggetti di età pari a 78 anni ogni 10.000 persone trattate. 

Conclusioni

È possibile concludere che la terapia con statine produce significative riduzioni dei principali eventi vascolari, indipendentemente dall’età. Vi è una prova diretta, anche se meno definitiva dei benefici nel setting di prevenzione primaria tra i pazienti di età superiore a 75 anni, ma le evidenze supportano l’uso della terapia con statine nelle persone anziane ritenute ad alto rischio di eventi vascolari occlusivi.

Bibliografia

1 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385: 1397–405. 

2 Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581–90. 

3 Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267–78. 

4 Gurwitz JH, Go AS, Fortmann SP. Statins for primary prevention in older adults: uncertainty and the need for more evidence. JAMA 2016; 316: 1971–72

5 Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019; 393: 407-15.

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7 Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129 (25 suppl 2): S1–45.

8 Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37: 2999–3058.

9 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: 259–305.

10 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Impact of renal function on the effects of LDL cholesterol lowering with statin-based regimens: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 829–39. 

11 Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1231–39. 

12 Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248–61. 

13 Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395–407.  


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