Pubblicato il: 4 Mar 2020

La doppia terapia antiaggregante tra luci e ombre

Danilo Ruggeri

La duplice terapia antipiastrinica (DAPT) basata sull’associazione di acido acetilsalicilico (ASA) e un inibitore del recettore piastrinico per l’adenosina P2Y12, è una delle opzioni terapeutiche in ambito cardiovascolare più studiate, con oltre 35 trial clinici randomizzati (RCT) e più di 225.000 pazienti complessivamente inclusi. Nonostante una imponente messe di dati su questa strategia terapeutica restano ancora aperte diverse questioni importanti da un punto di vista clinico. Tra queste in particolare la ricerca si è focalizzata sulla durata ottimale del trattamento. La necessità di valutare in un tempo prolungato la DAPT è nata dalle preoccupazioni relative alle trombosi tardive dello stent insorte dopo posizionamento di stent a rilascio di farmaco (DES) di prima generazione.  La disponibilità di nuovi DES più sicuri insieme ai risultati dei più recenti RCT hanno determinato un cambio di paradigma nel modo in cui la DAPT dovrebbe essere considerata e utilizzata nella pratica clinica.

La DAPT resta una strategia di prevenzione efficace per la trombosi dello stent tuttavia poiché i nuovi DES hanno notevolmente ridotto il rischio di trombosi tardiva del dispositivo, non sembra giustificato prolungare la doppia antiaggregazione oltre un anno considerato il suo marginale beneficio assoluto a fronte del consistente rischio emorragico. D’altra parte, è anche vero che la DAPT riduce il rischio a lungo termine di infarto miocardico (IM) non stent-correlato e di ictus.

Per cui, la DAPT si è spostata concettualmente da strategia locale legata allo stent a trattamento sistemico capace di prevenire l’occlusione trombotica di un vaso arterioso, apportando una protezione globale per il paziente.  Tuttavia, permane nella comunità cardiologica una confusione sia sul tipo sia sulla durata ottimale della DAPT nei pazienti con coronaropatia (CAD) da sottoporre o no a procedure di rivascolarizzazione.  

Il maggiore beneficio di un prolungamento della DAPT oltre un anno dopo IM o PCI è relativo alla riduzione del tasso di IM spontaneo. Tuttavia, il rischio di sanguinamento nei pazienti in DAPT è proporzionale alla sua durata, sia entro un anno, sia dopo. Quindi, dato che i benefici di una DAPT prolungata specialmente per quanto riguarda la mortalità sono altamente dipendenti dalla storia cardiovascolare (come pregressa sindrome coronarica acuta – SCA – o IM vs CAD stabile) e considerata la disponibilità di strumenti di calcolo della probabilità di rischio emorragico (come il DAPT score e il Precise DAPT score), è necessario valutare attentamente il bilancio tra rischio e beneficio della DAPT nel singolo paziente nella decisione del trattamento e della sua durata. 

E’ comunque opportuno adottare tutte le strategie che possano mitigare il rischio di complicanze emorragiche legate alla DAPT, come la modulazione dei fattori di rischio emorragico modificabili, la riduzione se appropriata del dosaggio degli antiaggreganti e l’utilizzo inibitori di pompa protonica (PPI). 

Selezione della tienopiridina

Un punto importante è la selezione dell’inibitore di P2Y12. Clopidogrel è considerata la tienopiridina di default nei pazienti con CAD stabile trattati con PCI, in quelli con indicazione a concomitante terapia anticoagulante e nei pazienti in cui farmaci più potenti come ticagrelor o prasugrel siano controindicati. Queste due molecole, dall’effetto più prevedibile rispetto a clopidogrel, sono indicate nei pazienti con SCA a meno di specifiche controindicazioni.

Oggetto di discussione riguarda il timing dell’inizio della terapia con inibitore di P2Y12. Un approccio considerato ragionevole è avviare il trattamento basandosi sul timing con cui il farmaco scelto è stato studiato nei trial registrativi, cioè il prima possibile per clopidogrel e ticagrelor e solo dopo aver posto indicazione a PCI sulla base dello studio dell’anatomia coronarica per prasugrel. La durata della DAPT varia nelle diverse tipologie di pazienti.

Pazienti con CAD trattati con PCI 

Nei pazienti con CAD stabile trattati con PCI, la durata della DAPT è di 1-6 mesi in base al profilo di rischio emorragico, indipendentemente dal tipo di stent metallico (BMS) posizionato. Nei pazienti in cui è più elevato il rischio ischemico può essere considerato un prolungamento della duplice terapia antipiastrinica. La necessità di un regime di DAPT breve non può comunque rappresentare una giustificazione all’utilizzo di BMS invece dei DES di nuova generazione. La durata della DAPT dovrebbe essere guidata da un approccio individualizzato in ogni singolo paziente,  basato su una valutazione complessiva del rischio trombotico verso quello emorragico e non sul tipo di stent.

Pazienti con SCA

Nei pazienti con SCA, indipendentemente dalla strategia di rivascolarizzazione adottata (terapia medica, PCI o CABG), la durata standard della DAPT è di 12 mesi. Una durata di 6 mesi dovrebbe essere considerata nei pazienti ad elevato rischio emorragico, mentre il prolungamento oltre l’anno andrebbe preso in considerazione nei pazienti che abbiano ben tollerato la DAPT senza sanguinamenti.

Switch tra inibitori di P2Y12

La decisione di passare  (switch) da un inibitore di P2Y12 a un altro deve tenere in considerazione le differenze dei profili farmacologici delle molecole con particolare attenzione ad alcune caratteristiche come  sito di legame, emivita plasmatica e rapidità di insorgenza e di scomparsa dell’effetto del farmaco, che potrebbero comportare interazioni farmacologiche. L’unico switch tra inibitori di P2Y12 studiato in un trial di potenza adeguata (il PLATO) per valutare gli endpoint clinici è quello da clopidogrel a ticagrelor. Nello studio, efficacia e sicurezza di ticagrelor non sono state influenzate dal precedente trattamento con clopidogrel. Dati di registro hanno fornito informazioni rassicuranti sullo switch da clopidogrel a prasugrel, anche se non sono disponibili dati provenienti da studi di potenza adeguata per valutare gli endpoint clinici di questo passaggio tra molecole. Mancano anche dati tra gli altri possibili switch come quelli tra prasugrel e ticagrelor  o da ticagrelor a clopidogrel. Poiché la necessità di uno swith tra i P2Y12 inibitori può insorgere per ragioni cliniche (ad esempio, effetti collaterali o intolleranze farmacologiche) è stato proposto elaborato un algoritmo, differente tra setting acuto e cronico, basato su studi di farmacodinamica. Nelle figure 1 e 2 l’algoritmo per lo switch tra inibitori di P2Y12 in setting acuto e cronico, proposto dalle linee guida ESC 2017.

Figure 1 e 2 – Algoritmo per lo switch tra inibitori di P2Y12. Il codice colore si riferisce al livello di evidenza secondo le linee guida ESC 2017. LD, dose di carico;MD, dose di mantenimento

Terapia anticoagulante orale concomitante

Nei pazienti che abbiano indicazione alla terapia anticoagulante orale va ricordato come l’aggiunta della DAPT ad agenti inibitori della cascata emocoagulativa faccia aumentare da due a tre volte il rischio di complicanze emorragiche. Si tratta dunque di pazienti a rischio particolarmente elevato di sanguinamento e quindi l’anticoagulazione orale dovrebbe essere rivalutata regolarmente e proseguito soltanto finché siano presenti le indicazioni. La durata della triplice terapia va limitata a un massimo di 6 mesi o tralasciata dopo dimissione ospedaliera, tenendo in considerazione il rischio ischemico (in base a complessità della CAD, residuo di malattia non trattato, considerazioni tecniche sulla metodica di posizionamento dello stent e risultati ottenuti) e il rischio emorragico. In questo setting l’uso di ticagrelor o prasugrel non è raccomandato.

Pazienti chirurgici

Per i pazienti in DAPT da sottoporre a chirurgia elettiva non cardiaca che richieda interruzione della terapia con inibitore di P2Y12 si dovrebbe prevedere l’intervento dopo almeno un mese di trattamento, indipendentemente dal tipo di stent posizionato, se è possibile proseguire la somministrazione di ASA lungo il periodo perioperatorio. Qualora entrambi gli agenti antipiastrinici debbano essere sospesi, si può considerare una terapia ponte con cangrelor, tirofiban o eptifibatide, soprattutto se l’intervento chirurgico deve essere eseguito entro un mese dal posizionamento dello stent.

Considerazioni su genere e popolazioni speciali

La scelta del tipo e della durata della DAPT non è influenzata da differenze di genere o dalla presenza di diabete mellito. I pazienti con pregressa trombosi dello stent, specialmente in assenza di cause correlabili, dovrebbero ricevere una DAPT prolungata, cioè oltre 12 mesi. Un più lungo periodo di trattamento con DAPT può essere considerato anche nei pazienti con arteriopatia periferica (DAPT > 12 mesi) o in quelli sottoposti a PCI complessa (DAPT > 6 mesi).  

Nei pazienti con sanguinamento attivo durante DAPT, soprattutto se poco tempo dopo PCI, la decisone di interrompere entrambi gli antipiastrinici andrebbe presa solo se l’emorragia risulti pericolosa per la vita e l’origine del sanguinamento non possa essere trattata. 

Punti controversi sulla DAPT

Il livello ottimale di inibizione piastrinica nei vari stadi della CAD – che giova ricordarlo è un continuum di malattia cardiovascolare – resta ancora una questione aperta. Il rischio di complicanze ischemiche è più elevato immediatamente dopo PCI e decresce gradualmente. Lo stesso dicasi per i pazienti trattati per SCA anche se il rischio permane elevato più che nei pazienti in cui la CAD resta stabile. In fase cronica dopo stabilizzazione, quindi, il livello di inibizione piastrinica potrebbe essere ridotto rispetto alle fasi di acuzie. Due studi in corso stanno valutando lo step-down farmacologico, il TROPICAL-ACS (NCT01959451) con step-down da prasugrel a clopidogrel dopo fase peri-interventisitica nell’IMA e il GLOBAL-LEADERS (NCT01813435), con uno step-down da DAPT a singola antiaggregazione con ticagrelor dopo il primo mese post-PCI nei pazienti con DES.

Un’altra area in cui le evidenze sono limitate riguarda rischi e benefici della riduzione della durata della DAPT a 3 mesi o meno dopo PCI. Solo due studi hanno valutato la questione, ma entrambi sono stati condotti in pazienti trattati con DES di prima generazione che ha una limitata capacità di sopprimere la formazione di neointima. Quindi, nella maggior parte dei casi in cui sia elevato il rischio emorragico la decisione di accorciare la durata della DAPT sotto i 6 mesi deve basarsi su evidenze circostanziali che indichino una comparabile sicurezza dei differenti tipi di stent.

Mancano anche studi dedicati sulla durata ottimale della DAPT dopo applicazione di pallone a rilascio di farmaco antiproliferativo o di device riassorbibili. E, analogamente, non è chiaro se dopo posizionamento di uno stent riassorbibile, i pazienti possano trarre maggiore beneficio dal ricorso a P2Y12 inibitori più potenti come ticagrelor o prasugrel rispetto all’uso di clopidogrel come avviene oggi comunemente. 

Anche per quanto riguarda la chirurgia cardiaca esistono ampie aree grigie in merito alla DAPT. I dati sono ancora insufficienti per raccomandare la DAPT nei pazienti con CAD stabile trattati con by-pass aorto-coronarico (CABG). Non è chiaro se in questa popolazione sia vantaggioso questo tipo di trattamento e nemmeno quale sia il timing ottimale per iniziare il trattamento e per interromperlo. I dubbi riguardano inoltre il management del sanguinamento perioperatorio nei pazienti in DAPT e se e quando si debba valutare una risposta antipiastrinica  incompleta o inadeguata con ASA. 


Bibliografia

Valgimigli M et al.  2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS.  European Heart Journal 2018;39:213–254.  

Cosentino N, Campodonico J, Milazzo M et al. Extended dual antiplatelet therapy after acute myocardial infarction. Current evidence and future perspectives. Monaldi Archives for Chest Disease 2019; 89:1046 


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