Pubblicato il: 25 Ott 2019

Le intossicazioni da funghi: clinica e terapia

Francesca Assisi, Centro Antiveleni ospedale Niguarda Milano

https://doi.org/10.36160/251019.1

Introduzione

Le intossicazioni da funghi sono un problema che, con picchi nella stagione autunnale, coinvolge un numero sempre molto elevato di persone; le intossicazioni sono in rapporto all’andamento stagionale (maggiore o minore disponibilità di funghi, secondaria alle condizioni atmosferiche).

Delle migliaia di specie fungine conosciute (circa 5.000) solo una piccola parte è da considerarsi commestibile (200-300), un centinaio sono tossiche e il resto immangiabili (perché troppo duri o legnosi o coriacei).

Le specie velenose rappresentano una quantità molto ridotta, ma sia per la scarsa conoscenza dei raccoglitori, sia la facile confusione con specie edibili, sono alla base delle numerose intossicazioni che si registrano ogni anno in Italia.

Già i romani conoscevano il pericolo insito nell’ingestione di funghi (dal latino funus = morte e ago = porto, portare); si narra che siano stati usati per sopprimere gli avversari politici: ad esempio Tacito, negli Annales, riferisce che la morte dell’imperatore Claudio sia stata determinata dalla moglie Agrippina, la quale lo avrebbe avvelenato proprio con funghi velenosi.

Il primo riferimento alle intossicazioni fungine è stato fatto da Euripide (480 – 460 a.C.) che in un suo brano, parla di una donna che con la sua famiglia rimase “strozzata per averli mangiati”.

Non solo le specie velenose causano gravi danni all’organismo, ma anche per alcune specie commestibili sono segnalate manifestazioni cliniche a volte molto intense, da richiedere trattamenti medici (“fungus qualiscumque sit, semper malignus est” Seneca).

Si segnala la difficoltà di digestione con vomito, dolori addominali e diarrea, dovute all’ingestione di Armillaria mellea; in questo caso i disturbi possono comparire anche dopo 8-12 ore dall’ingestione. 

La scarsa cottura dei funghi che contengono tossine termolabili, (per es. fatti alla piastra o fritti) e la mancata prebollitura con eliminazione dell’acqua di cottura per i funghi che contengono tossine idrosolubili, può determinare seri problemi clinici: a tal proposito si rammenta che l’Armillaria mellea contiene sia tossine idrosolubili, sia termolabili. 

Nell’ingestione di Boletus edulis, molto spesso, si hanno manifestazioni cliniche, quando sono consumati crudi o in quantità eccessive: ciò è probabilmente da mettere in relazione con le caratteristiche individuali che condizionano la digeribilità, di per sé difficoltosa anche per i funghi eduli.

I funghi mangerecci, se mal conservati, possono provocare un’intossicazione dovuta ai prodotti di degradazione come le ptomaine, ammine biogene che possono svilupparsi dalle sostanze azotate del fungo, la cadaverina e la putresceina. 

Problematiche cliniche, secondarie al consumo di funghi commestibili possono essere anche determinate dalla contaminazione degli stessi, da parte di sostanze tossiche presenti nell’ambiente dove crescono.

I funghi sono da considerarsi delle spugne che assorbono e concentrano: per esempio i pesticidi, utilizzati in agricoltura e i metalli pesanti, come mercurio e piombo, presenti in zone molto contaminate, vicino ad impianti industriali; se ingeriti in grosse quantità possono determinare problematiche tossicologiche, soprattutto per quanto riguarda i pesticidi.

Si spiegherebbero anche in questo modo i segni colinergici presenti in pazienti che hanno ingerito funghi che non contengono muscarina.

Inoltre, pensando al Cortinarius orellanus, considerato commestibile per anni, prima che ci si accorgesse che era tanto pericoloso da portare a morte chi lo consumava, potremmo pensare che anche altre specie fungine, per adesso considerate commestibili, possano un giorno essere inserite tra quelle tossiche.

La maggior conoscenza della micotossicologia, dovuta sia alla maggior attenzione da parte degli operatori, sia alle tecniche di studio più raffinate, permetterà di identificare tossine, al momento sconosciute, che possono modificare il giudizio sulla commestibilità o meno dei funghi.

Nella diagnosi differenziale per una sospetta intossicazione da funghi, vanno tenute in conto le manifestazioni cliniche legate ad altre patologie come: intolleranze e tossinfezioni alimentari, intossicazioni botuliniche dovute all’ingestione di funghi sott’olio di preparazione domestica, le quali non sono correlate ad un’intrinseca tossicità dei funghi ingeriti, ma possono trarre in inganno il clinico. 

Si sono avuti anche casi in cui episodi di vomito, secondari ad un pasto a base di funghi, abbiano mascherato un’intossicazione da monossido di carbonio, la quale richiedeva somministrazione immediata di Ossigeno in maschera e non una lavanda gastrica.

La distinzione tra funghi eduli e tossici presume la conoscenza dei caratteri botanici di ogni singola specie e di quelle velenose in particolare; nessuno dei metodi usati nella tradizione popolare, come il cambiamento del colore della superficie di taglio del fungo o dell’aglio o la presenza di segni d’infestazione da parassiti, può essere utilizzato per escludere la tossicità dei funghi: solo l’identificazione morfologica fatta da micologi esperti può dare certezza sulla loro commestibilità.

Le manifestazioni cliniche associate all’ingestione di funghi velenosi o non commestibili sono estremamente varie e sono in rapporto sia con la specie fungina implicata, con le quantità ingerite, oltre che alla reattività dell’organismo ad alcune tossine, presenti in determinate etnie e non in altre.

Di solito lo schema del periodo nella comparsa dei sintomi, in caso di ingestione di funghi non controllati, può aiutare ad inquadrare il problema, anche se, ovviamente, ci sono delle eccezioni.

Si presume che una latenza da 30 minuti a 6 ore dall’ingestione, non comporti danni d’organo di particolare gravità; una latenza maggiore alle 6 ore è da considerarsi potenzialmente pericolosa: può determinare un’alta incidenza di mortalità.

Non va dimenticato che la contemporanea ingestione di diverse specie fungine comporta la presenza di manifestazioni cliniche miste e che una breve latenza può mascherare una latenza più lunga.

SINDROMI A BREVE LATENZA (< 6ore)

La sintomatologia gastroenterica, nausea e ripetuti episodi di vomito e diarrea, compare con latenze intorno alle 2-3 ore, per funghi con modesta tossicità d’organo e quasi nulla mortalità.

Sono descritte classicamente cinque sindromi a breve latenza: muscarinica, atropinica, coprinica, psicodisleptica o allucinatoria, e resinoide; di seguito saranno trattate anche le sindromi paxillica e nefrotossica da Amanita Smithiana.

  • SINDROME GASTROENTERICA O RESINOIDE

E’ la più frequente, dato che molti funghi la possono determinare: Entoloma lividum, Russula emetica, Boletus satanas, Agaricus xantoderma, Tricoloma pardinum, Hypoloma fasciculare, Lactarius torminosus, Omphalotus olearius, ecc. 

A sinistra, Hypholoma fasciculare ; a destra, Lactarius torminosus (foto F. Golzio)
A sinistra, Tricholoma pardinum ; a destra, Entoloma lividum (foto F. Golzio)

Le tossine responsabili delle manifestazioni cliniche sono molteplici e non sempre è stato possibile identificarle, inoltre una cattiva procedura di conservazione, assieme ad una reazione individuale di intolleranza e di difficoltà alla digestione possono mimare una sindrome resinoide.

Tutti i funghi eduli contengono sostanze difficilmente attaccabili dai succhi gastrici come il polisaccaride chitina, polimero della N-acetil-glucosamina, simile alla cellulosa, che è presente anche nell’esoscheletro di insetti, ragni e crostacei.

La chitina è molto resistente alla degradazione da parte dei microbi, al caldo, al freddo, perciò la digeribilità dei funghi, anche se commestibili, è condizionata dalla quantità ingerita oltre che dall’età del soggetto; infatti, i bambini possono avere vomito e diarrea proprio per la difficoltà di digestione, perciò se ne sconsiglia il consumo.

Inoltre, tutti i funghi presentano un alto contenuto di trealosio (disaccaride con attività bioprottettive nei confronti dei costituenti cellulari) e mannitolo.

Per metabolizzare il trealosio in glucosio è necessaria la trealasi, enzima prodotto dall’intestino, la cui carenza ereditaria determina l’accumulo di trealosio che produce forti scariche di diarrea; anche notevoli quantità di mannitolo producono diarrea, con un meccanismo diverso rispetto al trealosio, infatti, il mannitolo induce una forte pressione osmotica, con richiamo d’acqua nel lume intestinale e conseguente emissione di feci liquide e dolori addominali. Ne consegue che anche in persone normali, che hanno consumato in grosse quantità funghi mangerecci e perfetti dal punto di vista igienico-sanitario, possono aversi spiacevoli inconvenienti.

Clinica

Le manifestazioni cliniche determinate dall’ingestione di specie fungine con tossicità resinoide, compaiono già al termine del pasto o entro 3 – 4 ore, sono proporzionali alla quantità di funghi ingerita e sono caratterizzate dalla presenza di episodi di vomito e diarrea, anche imponenti, con conseguente disidratazione e squilibri idroelettrolitici; questi disturbi sono spesso accompagnati da dolori addominali crampiformi particolarmente intensi.

Di solito queste manifestazioni regrediscono spontaneamente entro 24-48 ore, a volte, però è necessario un intervento medico con terapia sintomatica, soprattutto, quando i pazienti sono molto piccoli o avanti negli anni.

Terapia

Nei casi più gravi può essere necessaria la decontaminazione con lavanda gastrica e carbone vegetale attivato e si deve provvedere al reintegro per via endovenosa delle perdite di acqua e sali verificatesi per il vomito e la diarrea.

  • SINDROME MUSCARINICA O NEUROTOSSICA COLINERGICA

E’ causata dalla muscarina isolata per la prima volta dall’Amanita muscaria nel 1869 ma presente in maggior quantità nel genere Clitocybe e Inocybe.

Le Clitocybe sospette e velenose sono principalmente la C. rivulosa, la C. inversa e la C. dealbata.La muscarina è termostabile, incolore, inodore e insapore ed è solubile in acqua e in alcool in qualsiasi percentuale; la tossicità della muscarina è dovuta alla sua azione sulla branca parasimpatica del sistema nervoso autonomo dove esercita effetti simili a quelli dell’acetilcolina

A sinistra, Inocybe asterospora (foto F. Golzio); a destra, Clitocybe geotropa (foto S. Balestreri)

Clinica

La muscarina stimola le fibre postgangliari colinergiche ed è responsabile del quadro clinico tipico, rappresentato da intensa sudorazione, ipersecrezione nasale, salivare, lacrimale e bronchiale; possono essere presenti anche cefalea, dolori addominali, tremori e riduzione del ritmo cardiaco che compaiono da 15 a 60 minuti dopo l’ingestione e regrediscono entro 6 ore, nei casi meno gravi è assente la miosi. 

In pratica la muscarina imita un neurotrasmettitore fisiologico (acetilcolina) e stimola i recettori che rispondono con un aumento delle reazioni colinergiche periferiche (sudorazione, salivazione…) come se ci fosse un eccesso di acetilcolina; invece sono assenti i disturbi a carico del SNC in quanto la muscarina non passa la barriera ematoencefalica.

 La dose mortale della muscarina per gli esseri umani non è conosciuta con precisione: le valutazioni variano da 40 a 180 milligrammi fino a quantità più elevate 330 – 495 milligrammi, equivalenti a 100 – 150 grammi circa di un fungo fresco delle Inocybi.

Terapia

La terapia della sindrome colinergica prevede, oltre alla decontaminazione gastrica, l’uso di atropina, antidoto specifico che fa rapidamente regredire i sintomi muscarinici; infatti, dato che la muscarina non possiede legame esterasico e non viene idrolizzata dalle colinesterasi plasmatiche, ha un’azione colinergica prolungata e si risolve, senza antidoto, in 24 ore.

  • SINDRONE NEUROTOSSICA ANTICOLINERGICA o PANTERINICA

E’ data soprattutto dall’Amanita muscaria e dall’Amanita pantherina, la loro tossicità dipende dalla stagione e dal luogo di raccolta, in quanto la concentrazione delle tossine è molto variabile. 

A sinistra, Amanita muscaria ; a destra, Amanita pantherina (foto F. Golzio)

Le principali tossine presenti in questi funghi sono l’acido ibotenico, il muscimolo ed il muscazone; la loro concentrazione è stata stimata in 180 mg/100 g nell’A. muscaria e 460 mg/100 nell’A. pantherina.

Queste tossine sono dei derivati isoxazolici che agiscono sui recettori del sistema nervoso centrale stimolando i recettori dell’acido glutammico, dell’acido g-aminobutirrico (GABA) e interagiscono con altri neurotrasmettitori come la serotonina e la dopamina.

L’acido ibotenico è molto instabile e viene trasformato, per decarbossilazione, in muscimolo che è molto più attivo, per cui è sufficiente una quantità di circa 6 milligrammi di muscimolo contro i 30-60 mg dell’acido ibotenico a determinare effetti tossici.

Le tossine interferiscono sulla trasmissione neurologica e determinano un quadro clinico caratterizzato da vere e proprie allucinazioni (perciò questi funghi sono utilizzati a scopo voluttuario presso alcune popolazioni), accompagnato da fasi di eccitazione e fasi di depressione con sonnolenza e coma.

Clinica

I sintomi, che compaiono dopo 30 minuti / 2 ore, sono in rapporto alla quantità di tossine ingerite e danno un quadro clinico che va dal capogiro, atassia (barcollamento), euforia, mioclonie (contratture muscolari), stato confusionale, sino alle crisi convulsive per stimolazione dei recettori dell’acido glutammico; sopore e coma per stimolazione dei recettori GABA.

I sintomi durano circa 4-8 ore e nei casi lievi non residuano sequele.

Terapia

Per il trattamento di questa sindrome, oltre alla decontaminazione con lavanda gastrica e carbone vegetale, può essere necessario infondere sedativi (il Diazepam va somministrato con cautela, dato che i derivati isoxazolici ne potenziano l’azione) e controllo delle funzioni vitali.

  • SINDROME ALLUCINOGENA O PSICODISLEPTICA

Fin dai tempi degli aztechi era nota l’azione allucinogena di alcuni funghi, utilizzati durante le cerimonie religiose per preparare le vittime sacrificali; ancora oggi sono utilizzati nel Centro e America meridionale ed in alcune zone dell’Africa e dell’Asia.

In Europa l’uso di funghi allucinogeni a scopo voluttuario è meno frequente, anche se negli ultimi anni sono state segnalate delle intossicazioni in giovani inglesi; anche in Italia ci sono stati casi di intossicazione ad imitazione dei coetanei britannici.

I funghi responsabili appartengono ai generi Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, i principi attivi sono la psilocina e la psilocibina che hanno proprietà simili al LSD.

Panaeolus spinctrinus (foto F. Golzio)

E’ sufficiente una quantità di 10-30gr di fungo fresco, pari a 5-15mg di principio attivo, a determinare allucinazioni; le tossine sono sostanze termostabili perciò l’azione psicotropa è mantenuta anche dopo cottura.

Clinica

Questi principi attivi determinano sintomi che insorgono entro 1 ora dall’ingestione e sono caratterizzati da disturbi della visione, distorsione della percezione dei colori e delle forme; possono essere presenti eccitazione, agitazione, disorientamento, aggressività, tachicardia, dilatazione della pupilla, aumento della temperatura corporea determinata dall’iperattività.

Nei bambini sono possibili complicazioni come il coma e le convulsioni, negli adulti l’evoluzione del quadro clinico neurologico verso le convulsioni vere e proprie è, di solito, dose dipendente; è da sottolineare che può esistere una progressiva tolleranza, data dall’uso continuato, o che la necessità di aumentare la dose sia legata alla diversa concentrazione delle sostanze allucinogene secondo la raccolta.

La durata delle manifestazioni cliniche è di circa 6 ore durante le quali possono essere necessario l’intervento di tipo rianimatorio, con farmaci sintomatici, soprattutto in caso di convulsioni o di compromissioni cardiovascolari.

Le vie di somministrazione sono diverse: difficile l’ingestione accidentale, dato l’aspetto poco invitante dei funghi, invece è più probabile l’uso per scopo voluttuario sia sotto forma di fumo sia per iniezione endovenosa.

Terapia

E’ utile la decontaminazione con carbone vegetale, quando i funghi sono stati ingeriti; se invece sono stati fumati o iniettati in vena il trattamento è solo sintomatico e di supporto delle funzioni vitali, mantenendo il paziente in ambiente silenzioso, e poco luminoso fino alla scomparsa dei sintomi.

  • SINDROME COPRINICA

Il Coprinus atramentarius produce una tossina che interagisce con l’etanolo determinando una “sindrome da acetaldeide” o “antabuse simile” riferendosi alla somiglianza dei disturbi che l’Antabuse (farmaco usato per impedire l’abuso di alcool) determina in associazione con l’alcool.

Coprinus atramentarius (foto F. Golzio)

La coprina, in associazione all’alcool determina un incremento di acetaldeide nel sangue di 5-10 volte i valori normali, inibendo l’enzima prodotto dal fegato (aldeide deidrogenasi), necessario per metabolizzare l’acetaldeide che si forma come primo metabolita dall’alcool etilico.

Clinica

L’accumulo dell’acetaldeide è responsabile della vasodilatazione cutanea, dell’ipotensione, della tachicardia, delle palpitazioni, della cefalea, dell’ipotensione ortostatica, della sudorazione e delle parestesie che possono comparire entro 30 minuti dalla contemporanea ingestione di coprinus e vino, fino ad anche 48-72 ore dopo l’ingestione del fungo.

Terapia

Il trattamento medico è essenzialmente di supporto e di monitoraggio della pressione arteriosa; nei pazienti cardiopatici ci possono essere complicazioni come le aritmie e l’infarto.

  • SINDROME PAXILLICA O CITOTOSSICA ALLERGICA

La sindrome, conosciuta già dal 1945, è da attribuire al genere Paxillus involutus e Paxillus filamentosus, funghi tossici allo stato crudo, ma anche cotti, possono far insorgere disturbi a seguito di ripetute ingestioni, anche a distanza di tempo.

A sinistra, Paxillus filamentosus ; a destra, Paxillus involutus (foto F. Golzio)

In effetti, ci sono segnalazioni di ingestione di funghi cotti senza problemi clinici; in letteratura però sono riportati casi anche mortali, dovuti ad una reazione immuno-emolitica determinata da un difenilciclopentenone chiamato involutina.

Probabilmente non si tratta di una vera tossina ma di un antigene in grado di scatenare una reazione di tipo anafilattico, con secondarie manifestazioni emolitiche.

L’ingestione di antigeni fungini induce la formazione di complessi antigene-anticorpi che portano all’emolisi con ittero ed emoglobinuria (emoglobina nelle urine).

Clinica

La sintomatologia, quando compare, è caratterizzata da un quadro gastro-enterico (vomito, diarrea, dolori addominali) con una latenza di 3-9 ore, associato a vasodilatazione ed ipotensione.

In seguito, possono manifestarsi ittero, emoglobinuria (urine color lavatura di carne), insufficienza renale, grave anemia e collasso cardiocircolatorio; si può avere il decesso per shock.

La diagnosi è difficilmente eseguibile su residui fungini, di solito, la quantità è modesta, ma ci si può orientare in base ai sintomi e, soprattutto, è suggestivo il manifestarsi di una reazione immuno-emolitica con agglutinazione delle emazie.

Non tutti i commensali sviluppano lo stesso quadro clinico e ciò è riconducibile ad un’individuale predisposizione del consumatore o ad una diversa concentrazione delle tossine, secondo le raccolte.

Terapia

La terapia prevede la decontaminazione gastrica (gastrolusi, carbone vegetale) ed una terapia di supporto a base di cortisone, antistaminici, idratazione con soluzioni polisaline per via endovenosa che permettono di proteggere il rene; in caso di anemia emolitica può essere necessaria la somministrazione di sostituti plasmatici (sangue).

      

  • SINDROME NEUROTOSSICA O SMITHIANA

Nel Nord America sono state descritte alcune intossicazioni, determinate dall’Amanita smithiana e dall’Amanita solitariache oltre alle manifestazioni gastroenteriche, hanno presentato alterazioni renali, fino all’insufficienza renale acuta, così come per le intossicazioni da Cortinarius orellanus, anche se con un andamento decisamente più favorevole.

Sono state segnalate anche in Italia intossicazioni simili a quelle determinate dall’A. smithiana, con la varietà proxima e quella aminoalifatica.

L’Amanita smithiana è presente in Sierra Nevada, sui monti della California e sulla costa del Pacifico, è stata segnalata anche in New Mexico; può essere confusa con il Tricholoma magnivelaris, ma rispetto a questo ha il gambo più lungo ed affusolato e non ha il caratteristico odore del Tricholoma.

Amanita proxima (foto S. Balestreri)

Le tossine presenti nell’ A. smithiana non sono perfettamente conosciute, tramite cromatografia, sono state identificate le tossine presenti nelle specie fungine smithiane, responsabili del danno renale e sono: la norleucina allenica (aminohexadienoic acid) e la clorocrotilglicina; queste tossine non sono state trovate nell’Amanita proxima.

Questi funghi contengono sicuramente, in basse concentrazioni, acido ibotenico e muscimolo tossine che determinano un quadro clinico di tipo neurologico.

Per quanto riguarda il meccanismo d’azione della norleucina, che determina danno sulla cellula renale fino alla necrosi tubulare, non è ancora conosciuto.

Sembra simile a quello dell’orellanina, ma è diverso sia per la latenza nella comparsa dell’insufficienza renale e l’ingestione dei funghi smithiani, sia per la gravità del danno stesso, che nel caso dell’Amanita smithiana è reversibile.

Un’ulteriore dimostrazione che le tossine nefrotossiche della smithiana sono diverse dall’orellanina è data dall’assenza di inibizione della fosfatasi alcalina, che invece viene inibita al 90% dall’orellanina.

La dose tossica necessaria a determinare manifestazioni cliniche non è stata quantificata con certezza, varia secondo la concentrazione delle tossine e probabilmente anche in rapporto alla sensibilità individuale; sono state descritte intossicazioni per l’ingestione di un largo cappello e di due piccoli esemplari di Amanita smithiana.

Clinica

La manifestazione clinica gastroenterica con nausea, vomito, dolori addominali compare di solito abbastanza rapidamente dall’ingestione, ma può anche presentarsi a distanza di 12 ore; se la diarrea ed il vomito durano alcuni giorni si possono avere fenomeni di disidratazione con ulteriore insulto a livello renale.

La presenza, seppur in piccole quantità, di muscimolo può determinare manifestazioni cliniche neurologiche come ansia, vertigini ed alterazioni visive, accompagnate da sudorazione e prurito.

Il danno renale si evidenzia a distanza di circa 4-6 giorni e si manifesta un’insufficienza renale grave con progressiva riduzione della produzione di urina ed aumento della creatinina e dell’azotemia; se l’alterazione renale è grave può essere necessario ricorrere all’emodialisi per supportare il paziente.

Di solito entro 5-6 giorni dalla comparsa dell’insufficienza renale, si ha una ripresa graduale e completa della funzionalità renale; infatti, non ci sono segnalazioni in letteratura di trapianti di rene secondari all’intossicazione da A. smithiana. 

I pazienti che sviluppano danno renale possono presentare anche acidosi metabolica ed aumento del potassio, responsabile, di alterazioni cardiache che necessitano di monitorizzazione elettrocardiografica (ECG).

Le manifestazioni a carico del fegato determinano un aumento modesto degli enzimi di necrosi (AST, ALT e LDH) che, di solito, rientrano nei valori normali nel giro di pochi giorni.  

Terapia 

La presenza della sintomatologia gastrointestinale richiede il riequilibrio delle perdite di sali ed acqua, verificatesi con il vomito e la diarrea, oltre alle manovre di decontaminazione (lavanda gastrica e carbone vegetale attivato).

Se si instaura l’insufficienza renale, oltre al carico di liquidi, possono essere necessarie più sedute di dialisi; mentre le alterazioni cardiache e l’acidosi metabolica possono richiedere un trattamento specifico di tipo rianimatorio.

Tabella riassuntiva delle caratteristiche cliniche e di terapia delle sindromi a breve latenza
(< 6 ore)

SINDROMI A LUNGA LATENZA (> 6 ORE)

  • SINDROME FALLOIDEA

E’ determinata dall’ingestione di funghi contenenti ciclopeptidi, dal punto di vista statistico, i funghi maggiormente coinvolti nelle intossicazioni sono: Amanita phalloides, Amanita verna, Amanita virosa, Galerina autumnalis; anche leLepiota di piccola taglia come l’helveola e la bruneo-incarnata, possono determinare la sindrome falloidea, anche se contengono una minore concentrazione di amatossine.

A sinistra, Amanita phalloides ; a destra, Lepiota josserandii (foto F. Golzio)

L’Amanita phalloides contiene, oltre alle amatossine, anche virotossine e fallotossine ma queste ultime non hanno rilevanza clinica in quanto non sono assorbite dall’organismo. La dose letale di amatossine nell’uomo è stata quantificata in 0,1 mg/Kg di peso corporeo, è sufficiente anche un solo cappello di Amanita phalloides, pari a circa 20gr, per determinare gravi intossicazioni.

Amatossine è un termine generico per indicare un certo numero di octapeptidi biciclici di cui l’aamanitina e la bamanitinina sono i più attivi.

Le amatossine, termostabili, sono rapidamente assorbite dal tratto gastrointestinale, non subiscono alterazione metabolica nell’organismo umano, persistono in circolo per circa 36 ore dall’ingestione e sono eliminate con l’urina e le feci intatte. Nel plasma le amatossine compaiono precocemente e non sono più presenti dopo 48 ore dall’ingestione, ciò è alla base dell’abbandono della plasmaferesi come tecnica depurativa in caso di intossicazione. 

L’organo bersaglio è il fegato e le amatossine raggiungono la cellula epatica con un meccanismo simile al trasporto dei sali biliari e, come questi ultimi, sono secrete nella bile in percentuale variabile; in parte sono poi riassorbite dall’intestino e rientrano in circolo, creando il cosiddetto ricircolo entero-epatico (sono presenti nell’aspirato gastrico anche dopo 72 ore).

Sul fegato l’azione tossica si manifesta con blocco della sintesi delle proteine per inibizione dell’enzima RNA polimerasi II all’interno del nucleo della  cellula, interferendo nella trascrizione dell’RNA messaggero dal DNA con conseguente morte cellulare.

Il danno a carico delle cellule epatiche, dimostrato istologicamente su biopsia, è rappresentato da necrosi zonale centrolobulare e perivenulare con accumulo di notevoli quantità di pigmento ceroide nelle cellule di Kupffer circostanti, stravasi emorragici e steatosi micro vescicolare (Fig 1, 2, 3).

Fig.1-2:  L’architettura del parenchima è distrutta, le cellule epatiche non sono distinguibili, gli acini sono distrutti, è visibile solo la struttura dello stroma; Fig.3: Dalla colorazione si evidenzia un Reticolo collassato e distrutto

Le cellule che soffrono maggiormente sono quelle che hanno un rapido ricambio e sono a diretto contatto con le amatossine: la mucosa intestinale ed il fegato; ma l’azione delle tossine si può, in teoria, esercitare su tutte le cellule, dalle gastriche a quelle cerebrali. 

In teoria anche le cellule renali possono essere danneggiate dalle amatossine, in realtà è opinione comune, in letteratura, che il danno renale determina dalla grave disidratazione, dovuta ai numerosi episodi di vomito e diarrea.

Le amatossine vengono escrete con l’urina in quantità discrete fino a 48 ore dall’ingestione ed in tracce entro le 72 ore; nelle secrezioni biliari e nel tratto intestinale possono essere presenti anche dopo 5 giorni.

Entro le prime ore dall’ingestione dei funghi, possono essere presenti nelle feci tossine in elevata concentrazione, ma la loro presenza è da attribuirsi all’iniziale non assorbimento piuttosto che ad una reale secrezione.

Clinica

Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate dalla presenza di un periodo di completa assenza di disturbi che a volte induce il paziente a consumare più pasti a base di funghi velenosi:

1) FASE DI LATENZA: dura dalle 6 alle 24 ore ed è seguita dalla

2) FASE GASTROENTERICA: caratterizzata da dolori addominali, vomito e diarrea profusa, che portano rapidamente a gravi stati di disidratazione e di alterazione degli elettroliti (potassio, sodio, cloro), la perdita di bicarbonati porta rapidamente un’acidosi metabolica.

La perdita di liquidi determina ipotensione ed aumento della frequenza cardiaca; se i liquidi non sono reintegrati rapidamente si può instaurare un’insufficienza renale (da ipovolemia), shock e morte, soprattutto in pazienti anziani e cardiopatici.

3) FASE DI REMISSIONE: in seconda, terza giornata si ha un miglioramento del quadro gastroenterico, ma comincia ad evidenziarsi il danno a carico del fegato.

4) FASE EPATO-RENALE: i danni a carico di questi organi sono determinati dalla quantità di fungo ingerito e dallo stato generale del paziente.

Il danno epatico può evolvere rapidamente verso un’insufficienza epatica acuta con ipoglicemia, ittero ingravescente (aumento della bilirubina), alterazione della coagulazione, coma epatico, insufficienza renale e shock.

EVOLUZIONE: nelle intossicazioni meno severe, dopo circa 5-6 giorni dall’ingestione di funghi si ha una progressiva guarigione e la funzionalità epatica rientra nella norma entro circa 30 giorni. 

Nelle intossicazioni più severe, entro 4-5 giorni dall’intossicazione (se non compaiono iniziali segni di ripresa come la stabilità della coagulazione), si può avere un’evoluzione sfavorevole con progressivo peggioramento del quadro clinico che può portare il paziente al trapianto di fegato o al decesso.

Nell’intossicazione da amatossine la terapia si basa essenzialmente sulla lavanda gastrica, sulla somministrazione di carbone vegetale attivato e sul ripristino delle perdite di acqua e sali verificatesi per i numerosi episodi di vomito e diarrea: è questo è il reale salvavita per questi pazienti.

L’eliminazione dei residui fungini con la lavanda gastrica è utile anche dopo 24 ore dall’ingestione.

Ricordare che il vomito, come la diarrea, è un meccanismo di difesa dell’organismo e persiste sino a che sono presenti anche tracce di tossine.

Al momento non è disponibile alcun trattamento antidotico di cui sia stata dimostrata l’efficacia con studi clinici controllati.

Indagini Diagnostiche:

  1. Amanitina urinaria (le urine, anche pochi cc, vanno raccolte prima dell’inizio dell’iperidratazione, per evitare l’eccessiva diluizione dell’amanitina).
  2. Controllo micologico su residui fungini cotti, crudi, residui di pulizia e su campioni biologici come vomito, aspirato gastrico e feci

E’ di fondamentale importanza la collaborazione tra medico, tossicologo, micologo e laboratorista per dirimere eventuali dubbi sulla diagnosi: in questo modo è più facile impostare una terapia mirata, riducendo i tempi dell’ospedalizzazione.

A tal proposito è indispensabile che il medico raccolga tutte le informazioni possibili sulla provenienza dei funghi quali: dopo quanto tempo sono comparsi i sintomi, il numero dei commensali, se sintomatici o no e, soprattutto, se sono avanzati residui cotti o crudi per l’esame micologico.

E’ importante iniziare il più presto possibile la terapia decontaminativa ed infusionale per il reintegro delle perdite, nell’attesa del riconoscimento micologico, per evitare ritardi, a volte irreparabili, in caso di intossicazione da amatossine.

Le indagini diagnostiche da effettuare sono numerose e complesse, prevedono la collaborazione di più centri specializzati, la cui attivazione viene effettuata dal medico del Centro Antiveleni secondo uno schema protocollato: in presenza di sospetta intossicazione da funghi, viene suggerito un iniziale protocollo di trattamento, rapportato all’entità della sintomatologia.

Nel sospetto di intossicazioni severe con probabili funghi contenenti amatossine, il medico del Centro allerta l’Ufficio Micologico di II livello e consiglia la raccolta di urine da inviare al Laboratorio di tossicologia per effettuare il dosaggio dell’amanitina urinaria.

Il riscontro di valori elevati di amanitina urinaria permette di formulare diagnosi di certezza di intossicazione da funghi contenenti amatossine; il dosaggio dell’amanitina urinaria, per essere attendibile, deve essere eseguito su campioni di urine prelevati entro 48 ore dall’ingestione e prima dell’inizio della somministrazione di liquidi.

Esistono diversi metodi per il dosaggio delle amatossine: il più usato è il RIA (Radioimmunoassay), metodica radioimmunologica con elevata sensibilità. 

Il metodo ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) è stato adottato negli ultimi anni per la sua maggiore durata nel tempo della sua marcatura, e, in teoria, con un’alta specificità, per cui anche valori intorno ad 1ng/ml dovrebbero essere considerati indici di positività.

La diagnosi di certezza può anche essere posta quando, oltre al quadro clinico gastro-enterico iniziale, si ha una positività dell’esame micologico correttamente eseguito su campioni di residui cotti, crudi e su eventuali scarti di pulitura, oltre alla ricerca delle spore anche nei liquidi biologici, come vomito, aspirato gastrico e feci.

La prognosi dipende dalla tempestività della terapia e dalle condizioni basali del paziente.

Se non ci sono residui utili per un corretto esame micologico o la mancanza di strutture atte ad eseguirlo ed in assenza di un laboratorio che dosi l’amanitina urinaria, si impone l’inizio della terapia il più precocemente possibile in tutti i casi di sospetta intossicazione da amanita phalloides.

Terapia 

  1. Decontaminazione:

La terapia di decontaminazione gastrica si basa essenzialmente sulla rimozione del tossico, attraverso la lavanda gastrica e sulla somministrazione di carbone vegetale attivato, che è un potente adsorbente.

L’eliminazione con lavanda gastrica dei residui fungini, è utile anche dopo 24 ore dall’ingestione, sia perché possono essere ancora presenti frammenti indigesti, sia per contrastare l’emesi difficilmente trattabile con farmaci, oltre all’uso de sondino nasogastrico per la somministrazione del carbone.

Il carbone vegetale attivato, somministrato a dosi ripetute (1gr/Kg die), agisce legandosi alle amatossine impedendone l’assorbimento e il ricircolo enteroepatico.

  • Iperidratazione: o diuresi forzata, ha l’obiettivo di ripristinare la volemia a livello splancnico, migliorando la perfusione epatica e renale; nelle prime 24 ore, inoltre, l’aumento della diuresi accelera l’eliminazione renale delle amatossine (data la breve presenza in circolo non è utilizzabile la dialisi).

Nell’adulto, si infonde 1 litro ogni 10 Kg di peso, più le perdite dovute al vomito e alla diarrea, nel bambino si programma 1,5-2 volte il fabbisogno idrico giornaliero, più il reintegro delle perdite dovute alla gastroenterite, fino a raggiungere e mantenere un output urinario di 3-6 ml/Kg/ora. 

L’uso del diuretico è possibile solo se, riempito il circolo, non si ottiene una diuresi ottimale. E’ necessario monitorare la pressione venosa centrale per adeguare l’infusione alle necessità del circolo del paziente.

Terapia antidotica: Nonostante la progressiva riduzione dei tassi di mortalità registrata nel corso degli ultimi 20 anni, la percentuale di decessi conseguenti ad intossicazione da funghi contenenti amatossine si è mantenuta elevata, su valori compresi tra 5 e 10% dei casi trattati.

Numerose sostanze, come la penicillina, la silimarina, l’N-acetilcisteina, ecc., sono state usate con valenza di antidoto nei confronti delle amatossine, tuttavia non è al momento disponibile alcun trattamento antidotico di cui sia stata dimostrata l’efficacia con studi clinici controllati.

  • SINDROME ORELLANICA

E’ determinata da funghi del genere Cortinarius orellanus,speciosissimus, spendenda e venenosus, presenti su tutto l’arco alpino e spesso confuso con il chiodino.

A sinistra, Cortinarius orellanus ; a destra Cortinarius speciosissimus  (foto F. Golzio)

La tossina presente nel Cortinarius orellanus, è l’orellanina, molecola con struttura bipiridinica, cristallina, inodore, incolore, termostabile, è inattivata dai raggi ultravioletti che la trasformano in orellina composto non tossico.

La dose tossica letale nel topo è stata stimata in 8,3 mg/Kg, mentre nell’uomo è di 40-50 g di fungo fresco, ma sono sufficienti quantità minori per dare problemi renali. 

Alcuni autori distinguono tre tipi di cortinarina la A, la B, e la C che avrebbero una struttura simile alle amatossine ma con meccanismo di azione diverso; la cortinarina B sembrerebbe essere la più tossica dopo la metabolizzazione a livello epatico.

La tossina ha un meccanismo d’azione non ancora perfettamente conosciuto, sembra essere mediato dall’attivazione del citocromo P450, questo meccanismo sembra essere intracellulare. 

Da studi condotti sull’animale si è visto che l’orellanina non è dosabile nelle urine dopo 24 ore dalla somministrazione, ciò fa pensare che la tossina sia assorbita lentamente a livello del tubulo renale rimanendo quindi a lungo in circolo, o che sia metabolizzata a livello epatico, e solo in un secondo tempo, si depositerebbe a livello renale determinando un danno tale da portare alla tubulonecrosi irreversibile, per fibrosi rapida dell’interstizio e quindi dei tubuli renali.

Secondo Moser la patogenesi del danno renale è spiegabile con l’inibizione della fosfatasi alcalina da parte dell’orellanina (per il 90%) interrompendo la produzione di adenosina trifosfato indispensabile per il metabolismo cellulare. 

Secondo altri autori è ipotizzato un legame dell’orellanina con le proteine plasmatiche, dopo l’assorbimento intestinale, e solo una piccola quantità viene dismessa a livello renale, dove si accumula nelle cellule tubulari.

Il lento accumulo aumenta fino a quando alla tubulopatia, si aggiunge un danno ischemico a livello del glomerulo, dimostrato con il microscopio elettronico, con manifesta insufficienza renale.

Molte altre ipotesi sono state proposte per spiegare il meccanismo tossicologico dell’orellanina, ma, a tuttora, nessuna di queste sembra essere predominante, di fatto, potrebbero concorre più fattori, non ultimi una risposta individuale probabilmente legata anche alla dose di tossina ingerita; fattori che contribuirebbero con la rigenerazione delle cellule tubulari e con il ripristino della loro funzione.

Clinica

L’intossicazione da cortinarius può non presentare manifestazioni gastroenteriche, ma già dopo 36 ore (a volte con intervalli di giorni o settimane), compaiono sintomi aspecifici come dolori muscolari, addominali, sensazione di gusto metallico, che possono essere sottovalutati dal paziente e regredire in pochi giorni. 

Dopo alcuni giorni (fino a 15-17) compaiono sintomi specifici: sete intensa, cefalea, brividi non seguiti da rialzo della temperatura, anoressia, seguiti da poliuria (aumento della quantità di urina) inizialmente, da oliguria ed anuria (riduzione/assenza di urina); l’evoluzione verso un’insufficienza renale è  possibile e spesso irreversibile.

Terapia

Per questo tipo di intossicazione l’unica terapia a disposizione è la diuresi forzata e la dialisi di supporto durante il periodo di sofferenza renale; tecniche di depurazione combinata come l’emoperfusione su colonna di carbone e l’emodialisi non hanno dimostrato miglioramenti sull’evoluzione della patologia, così come l’uso proposto di ciclofosfamide e cortisone.

Negli anni passati la mortalità era stimata intorno al 15%, ma attualmente con le metodiche dialitiche ed eventuale trapianto di rene, nei casi in cui l’insufficienza renale è irreversibile, si può avere una buona sopravvivenza.

  • SINDROME GYROMITRICA

La Gyromitra esculenta, Gyromitra gigas ed altri funghi appartenenti al genere Gyromitra, sono responsabili di un’intossicazione, che può manifestarsi con sintomi molto severi, il cui meccanismo di azione non è perfettamente conosciuto, probabilmente è legato ad una ipersensibilità individuale, ma soprattutto alla quantità di fungo ingerito e alle ripetute somministrazioni.

Gyromitra esculenta (foto F. Golzio)

Sono segnalate ingestioni di Gyromitra, sia cotta sia cruda, senza danni di sorta in alcune popolazioni (per esempio nell’ovest degli Stati Uniti è considerata commestibile) che la consumano con regolarità, soprattutto per il gusto prelibato del fungo stesso.

La concentrazione della giromitrina varia secondo il luogo e della stagione di raccolta e la bollitura, con eliminazione dell’acqua di cottura, elimina la tossina rendendone meno pericolosa l’ingestione, ma il ripetuto consumo determina un fenomeno di accumulo della tossina che può comunque determinare intossicazione.

I funghi appartenenti al genere Gyromitra contengono una tossina relativamente termolabile, volatile a temperatura ambiente, di natura aldeidica denominata giromitrina, costituita da acetaldeide, metilidrazina e acido formico.

Test analitici hanno dimostrato che la concentrazione di giromitrina nel fungo fresco è di 0,12-0,16 g per 100 ed è sufficiente anche la sola inalazione per determinare un’intossicazione anche mortale; nell’uomo è stimata letale una quantità di monometilidrazina da 10 a 50 mg/Kg di peso e la mortalità è stimata in un range dal 14,5 al 34,5%.

La giromitrina è metabolizzata per idrolisi in monometilidrazina, anche a moderate temperature di cottura o in ambiente acido come nello stomaco; è una tossina emolitica, epatotossica, nefrotossica e determina effetti sul Sistema Nervoso Centrale.

Clinica

L’intossicazione di monometilidrazina determina sintomi clinici simili a quelli dell’intossicazione da isoniazide (farmaco per la tubercolosi), questi agenti inibiscono la produzione di acido gamma amminobutirrico (GABA) nel cervello e quindi determinano un quadro clinico da deficit della vitamina B6 responsabile delle convulsioni.

Dopo 6-48 ore dall’ingestione di Gyromitra esculenta i pazienti presentano vomito, diarrea, vertigini, affaticamento e crampi muscolari, di solito, questi disturbi sono di modesta entità, ma possono evolvere verso il delirio, il coma e le convulsioni. 

La giromitrina determina emolisi dei globuli rossi con formazione di metaemoglobina i cui pigmenti vengono escreti con l’urina; ingestioni abbondanti di Gyromitra determinano danno epatico e renale che si manifesta con degenerazione e necrosi della cellula epatica, fino al coma epatico nei casi più gravi, ed insufficienza renale.

Il danno renale non è determinato direttamente dalla giromitrina, ma è secondario all’effetto emolitico della Gyromitra esculenta e può arrivare sino all’anuria.

Esperimenti sull’animale hanno dimostrato che l’idrazina e la metilidrazina hanno un effetto cancerogeno, tuttavia non ci sono dimostrazioni valide che ne confermino la cancerogenicità nell’uomo.

Terapia

Il trattamento è di supporto e richiede della somministrazione di un antidoto (blu di metilene) in caso di metaemoglobinemia insieme alle trasfusioni di sangue; in presenza di convulsione viene invece utilizzato come antidoto la vitamina B6 (piridossina).

Data la pericolosità dell’intossicazione, è vivamente sconsigliato il consumo della Gyromitra esculenta.

Tabella riassuntiva caratteristiche cli niche e di terapia elle sindromi a lunga latenza (> 6 ore)

CONCLUSIONI

E’ di fondamentale importanza che il clinico riconosca con tempestività i diversi quadri sintomatici (ancor prima del riconoscimento micologico e degli esiti degli esami bio-umorali): la tempestività del trattamento è il reale “salvavita” in caso di intossicazioni da amatossine.

Dal punto di vista medico, valutando il periodo di latenza e l’intensità dei sintomi, è prudente impostare un trattamento terapeutico come nell’intossicazione da amatossine, nell’attesa di un riconoscimento micologico, anche nelle brevi latenze, quando è riferita ingestione imprecisata di diversi tipi di funghi; una breve latenza può mascherare un’intossicazione a lunga latenza i cui sintomi potrebbero manifestarsi in un secondo tempo.

E’ opportuno cercare sempre residui dei funghi consumati, cotti o crudi, da inviare ai micologi; anche campioni di aspirato gastrico possono essere utili per avere la conferma sulla specie fungina responsabile dell’intossicazione, ciò aiuterà il medico a predisporre un trattamento specifico farmacologico, oltre ovviamente a mettere in atto manovre di decontaminazione.

La collaborazione tra medico e micologo è di fondamentale importanza per dirimere eventuali dubbi sul tipo di fungo coinvolto nell’intossicazione: in questo modo è più facile impostare una terapia mirata, riducendo i tempi dell’ospedalizzazione.A tal proposito, si ritiene indispensabile l’elaborazione di linee guida che indirizzeranno la priorità degli interventi, allo scopo di ottimizzare le risorse a disposizione.

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