Pubblicato il: 6 Apr 2021

NNT e NNH due parametri statistici utili per la pratica clinica

Danilo Ruggeri

Per i clinici è frequente andare incontro a delle difficoltà nel tradurre nella pratica clinica i risultati della ricerca sperimentale sulle terapie. 

I risultati dei clinical trial sono descritti in una varietà di modi: l’Odds ratio, la differenza di rischio, il rischio relativo, il valore di “p” per la rilevanza statistica. 

Il clinico però ha bisogno di un metro per valutare e confrontare i benefici e rischi di varie terapie. 

I risultati di uno studio potrebbero essere statisticamente significativi senza però avere importanza in clinica dal momento che la grandezza dell’effetto può non essere convincente al punto di offrire la terapia ad un paziente e incorporarla nella routine. 

In una sperimentazione, un farmaco/trattamento viene di norma confrontato con un placebo.  L’outcome considerato è generalmente di tipo dicotomico (es. vivo/morto; malato/sano). 

La frequenza dell’outcome nel gruppo di intervento viene confrontata con la frequenza dell’outcome nel gruppo di controllo (es. evento morte). 

In questo caso, la frequenza di decessi nel gruppo di controllo rappresenta il rischio assoluto basale, vale a dire quello che si può osservare in assenza di intervento. 

Negli studi clinici i risultati di efficacia possono essere espressi in termini di riduzione assoluta del rischio (ARR).
ARR esprime la variazione nella frequenza dell’evento indotta dal trattamento e si calcola come: 

ARR= CER-EER 

dove:
– CER (Control Event Rate)= numero di eventi osservato nel gruppo di controllo/numero di soggetti inclusi nel gruppo di controllo [incidenza nei controlli]
– EER (Experimental Event Rate)= numero di eventi osservato nel gruppo randomizzato al trattamento/ numero di soggetti inclusi nel gruppo in trattamento [incidenza nei trattati] 

NUMBER NEEDED TO TREAT

È il numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico. 

È realmente informativo solo se riporta i seguenti elementi:  

  • intervento sperimentale 
  • intervento di controllo 
  • outcome
  • durata del trattamento 
  • limiti di confidenza. 

La formula è rappresentata dal reciproco della riduzione assoluta del rischio, arrotondato al numero intero. 

NNT = 1/ARR

Quanto più piccolo è tale valore (sempre positivo) tanto maggiore è l’efficacia del trattamento in esame. 

Facciamo un esempio.

Confronto tra placebo e Raloxifene nella prevenzione del tumore al seno (follow-up 4 anni). 

EER= 13/1771=0,7% 

CER= 26/879=3,0% 

ARR= 3,0%-0,7%= 2,3% 

La riduzione assoluta del rischio tra i due interventi è di 2 eventi per 100 soggetti trattati 

NNT = 1/ ARR = 1/0,023 = 43 

Occorre trattare 43 soggetti con Raloxifene per evitare un singolo caso di tumore al seno 

Al diminuire di NNT aumenta l’efficacia del trattamento per cui 1 è NNT ideale: un successo terapeutico per ciascun paziente trattato. 

I vantaggi

L’NNT fornisce con immediatezza un importante strumento di valutazione della quantità di efficacia di un intervento: NNT per prevenire un decesso, NNT per prevenire un determinato sintomo. 

Questo valore permette facilmente di confrontare l’efficacia del trattamento. 

Uno studio, ad esempio, intende confrontare  un attivatore ricombinante del plasminogeno (T-PA) e placebo somministrati a pazienti entro 3 ore dall’insorgenza di un ictus ischemico acuto. 

I quattro esiti principali considerati sono inclusi nell’indice di Barthel: una scala da 0 a 100 che misura l’abilità di compiere attività di vita quotidiana (mangiare, fare il bagno, camminare, usare la toilette). 

A 90 giorni dall’inizio della terapia, 50% del gruppo di trattamento (T-PA) contro 38% del gruppo di controllo (placebo) aveva una minima o nessuna incapacità di autonomia, come misurata dall’indice Barthel. 

Quindi:

EER= 50%
CER= 38%
ARR= 38%-50%= -12% 

Di conseguenza: 

NNT = 1/ARR = 1/0,12 =8,3
indicando un NNT di 8. 

In questo esempio, il valore di NNT di 8 sta ad indicare che un clinico deve trattare 8 pazienti con ictus ischemico acuto (condizione di malattia) con T- PA nel confronto con placebo (intervento) per ottenere che 1 paziente consegua una minima o nessuna incapacità (beneficio da conseguire) a 90 giorni dal trattamento (durata di follow-up). 

Vediamo un altro esempio.Consideriamo 100 pazienti affetti da Sclerosi Multipla trattati con IFN (Interferon) e 100 pazienti (gruppo sperimentale) con IFN+Mab (monoclonal antibody). Dopo 1 anno di follow-up si valuta il numero di pazienti che hanno avuto almeno una ricaduta.  Nel gruppo IFN la ricaduta avviene in 40 pazienti su 100 mentre in quello IFM+Mab si verifica in 30 pazienti su 100.

Rischio di ricaduta in IFN+Mab= 0,3
Rischio di ricaduta in IFN = 0,4 

ARR= 0,3 -0,4 = -0,1 

Nel gruppo sperimentale c’è stata una riduzione del 10% del rischio di ricaduta rispetto al gruppo di controllo 

NNT = 1 / 0,1 = 10 

È necessario trattare 10 pazienti con terapia IFN+Mab piuttosto che con il solo IFN per evitare una ricaduta 

Dovremmo quindi preferire farmaci che hanno minori NNT rispetto a quelli con NNT più grandi? Non necessariamente. Per trarre delle conclusioni da un confronto tra farmaci è necessario basarsi su studi testa-a-testa condotti su una uguale popolazione. Considerando studi con popolazioni non omogenee, il rischio di bias sarebbe troppo elevato. 

Analogamente, non è detto che un NNT elevato sia sempre un parametro con un significato negativo, se l’outcome clinico è uno dei cosiddetti hard endpoint come la mortalità o una morbilità maggiore. Se ad esempio l’NNT di un trattamento risulta di 100 per prevenire una morte da ictus o una invalidità permanente, il valore del parametro può essere considerato accettabile.

NUMBER NEEDED TO HARM  

Negli studi clinici i risultati di efficacia possono essere espressi anche in termini di incremento del rischio assoluto (ARI). Questo parametro esprime l’aumento assoluto del rischio di una reazione avversa nei pazienti che ricevono il trattamento sperimentale rispetto ai controlli e si calcola come: 

ARI= EER-CER 

dove:
– CER (Control Event Rate)= numero di eventi osservato nel gruppo di controllo/numero di soggetti inclusi nel gruppo di controllo [incidenza nei controlli]
– EER (Experimental Event Rate)= numero di eventi osservato nel gruppo di randomizzato al trattamento/numero di soggetti inclusi nel gruppo in trattamento [incidenza nei trattati] 

Il Number Needed to Harm (NNH) – è il numero di pazienti da trattare per osservare un effetto avverso del trattamento. 

Analogamente a NNT, questo parametro richiede che siano indicati: 

  • intervento sperimentale 
  • intervento di controllo 
  • outcome
  • durata del trattamento 
  • limiti di confidenza. 

La formula è rappresentata dal reciproco dell’incremento del rischio, arrotondato al numero intero. 

NNH = 1/ARI

All’aumentare di NNH si riduce la probabilità di eventi avversi e aumenta la sicurezza del trattamento. 

Limiti del NNH

NNH può essere calcolato solo quando la frequenza dell’evento avverso viene riportata dai trial che – oltre a minimizzare gravità e frequenza degli eventi avversi – spesso non rilevano differenze significative tra i due gruppi. 

NNH derivati dai trial sono generalmente più elevati (terapie più sicure) rispetto ai contesti di real-life. 

Alcuni esempi chiariscono meglio questi concetti. Consideriamo il caso di pazienti sottoposti a intervento chirurgico per frattura del femore o ad artroplastica in elezione in cui si vuole verificare se l’aspirina (ASA) a basse dosi (160 mg/die per 5 settimane) rispetto al placebo riduca l’incidenza di eventi tromboembolici (TE). 

Un evento TE è confermato in 105/6679 pazienti trattati con aspirina e in 165/6677 pazienti assegnati al gruppo placebo. 

Dunque: 

CER= 165/6677=0,025 

EER=105/6679=0,016 

ARI= CER-EER=0,025-0,016=0,009 

NNH=1/ARI= 1/0,009 = 111 (IC al 95% 73-237) 

In altri termini per evitare un evento TE bisogna trattare con ASA 111 pazienti con ampi limiti di confidenza 

Considerato che la terapia è poco costosa, semplice da somministrare e che la durata del trattamento è breve, la sua rilevanza clinica rimane comunque elevata. 

Considerando gli effetti avversi maggiori (ematemesi e melena) nei trattati con ASA si rilevano 205 eventi su 6474 e nei controlli 139 eventi su 6538.

CER= 139/6677=0,021 

EER=205/6679=0,031 

ARI= EER-CER=0,031-0,021=0,01 

NNH=1/ARI= 1/0,01= 100 (IC al 95% 66-222) 

Trattando 100 pazienti con ASA si osserva un grave effetto collaterale, seppur con ampi limiti di confidenza. 

In conclusione, NNT e NNH permettono una stima puntuale dei risultati (favorevoli e sfavorevoli) di uno studio clinico. Questi parametri non sempre sono riportati nei trial, pur rappresentando elementi estremamente importanti per una valutazione di efficacia e sicurezza di un trattamento. Imparare a leggerli, quando disponibili, è sicuramente utile per la propria professione, sempre tuttavia ricordando l’importanza del giudizio clinico.