Glioblastoma: agenti antitumorali mirati potrebbero contrastare la resistenza alla temozolomide

Il glioblastoma è la forma più comune tumorale del sistema nervoso centrale (CNS) ed è altamente letale. Spesso, accade che i pazienti sottoposti a trattamento con temozolomide, farmaco di riferimento per il trattamento di questa patologia, sviluppino resistenza. Gli studi di un gruppo di ricercatori dell’Università di Georgetown hanno svelato che potrebbero esserci vantaggi nell’impiego di agenti antitumorali che prendono di mira specifiche alterazioni nelle cellule malate, quando il paziente oncologico sviluppa resistenza alla temozolomide.

Il glioblastoma è una forma molto aggressiva di tumore che colpisce il sistema nervoso centrale. Il nome deriva dal fatto che esso si origina dalle cellule della glia, la quale svolge una funzione di sostegno per i neuroni. Sebbene riguardi principalmente il cervello, il glioblastoma può insorgere anche nel tronco cerebrale, nel cervelletto e nel midollo spinale. Il glioblastoma colpisce più frequentemente tra i 45 e i 75 anni, ma può comparire a qualsiasi età. In generale, esso rappresenta circa il 45% di tutti i tumori che hanno origine nel cervello.

Soltanto il 5% dei pazienti con glioblastoma sopravvive dopo 5 anni dalla diagnosi: infatti la sopravvivenza mediana è appena sopra a un anno.
Il farmaco di riferimento per questa patologia è la temozolomide, che viene utilizzato in combinazione con la chirurgia e la radioterapia. Si tratta di un farmaco capace di attraversare la barriera emato-encefalica per combattere il tumore, ma la resistenza si sviluppa rapidamente, ragion per cui molti pazienti non sopravvivono per più di un anno dopo la diagnosi. Alcuni scienziati, dunque, hanno pensato che potrebbero esserci dei vantaggi nel prendere di mira delle specifiche alterazioni di queste cellule tumorali attraverso l’utilizzo di farmaci che riducano la resistenza alla temozolomide.

Un gruppo di ricercatori dell’Università di Georgetown, infatti, alla luce dell’inefficacia di altri farmaci antitumorali (diversi dalla temozolomide) nel trattamento del glioblastoma, ha voluto indagare il meccanismo che comporta lo sviluppo della resistenza alla temozolomide nel glioblastoma. Gli scienziati hanno scoperto che questo tipo di tumore del sistema nervoso centrale diventa resistente alla temozolomide a causa della presenza di una proteina, chiamata CLK2. Da qui, l’intuizione che, inibendo l’attività di questa proteina, si possa indurre la morte delle cellule tumorali. Come sono arrivati gli scienziati a questa conclusione?

La temozolomide induce alterazioni nelle componenti strutturali del DNA e dell’RNA, nello specifico a livello della guanina, una delle quattro basi azotate che costituiscono il DNA. In questo modo, viene danneggiato il DNA e, di conseguenza, la cellula va incontro a morte.
Le guanine sono nucleotidi critici che stabilizzano molte strutture secondarie essenziali di DNA e RNA e sono il bersaglio di molti altri agenti chemioterapici.
Esistono, sia nel DNA che nell’RNA, delle regioni ricche di guanina che, se modificate, possono avere, in definitiva, un impatto sulla proteina CLK2, che è implicata nell’aggressività del tumore. I ricercatori sono stati in grado di identificare i farmaci che aiutano a stabilizzare l’RNA e che potrebbero potenzialmente rallentare o arrestare la resistenza alla temozolomide.

Mediante ulteriori studi eseguiti su una malattia neurodegenerativa, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), che ha caratteristiche simili al glioblastoma, è emerso che per ridurre la resistenza alla temozolomide bisogna far sì che gli oncogeni siano disattivati.
I ricercatori ora stanno eseguendo gli studi su piccoli modelli animali, in cui testeranno se effettivamente il nuovo inibitore di CLK2 sia in grado di entrare in maniera efficiente nel cervello, andando a ridurre la resistenza alla temozolomide del glioblastoma. Inoltre, gli scienziati stanno anche studiando se altri farmaci antitumorali specifici per la guanina, comunemente usati nel cancro al seno triplo negativo e nel cancro del colon-retto, siano capaci di modificare le strutture dell’RNA in maniera del tutto similare, il che potrebbe rendere l’inibizione di CLK2 più efficace nelle forme ricorrenti resistenti anche in questi tipi di tumore.

In conclusione, questo studio ha rivelato una relazione precedentemente sconosciuta tra la resistenza alla temozolomide e le strutture alterate del DNA/RNA. Inoltre, fornisce la prova che questi cambiamenti possano essere presi di mira da farmaci specifici che possano coadiuvare e, contemporaneamente, potenziare la terapia antitumorale.